确证性临床试验中，主要终点的设定决定于新药的治疗目标。对于慢性乙型肝炎患者，治疗目标是：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。肝功能衰竭、肝硬化失代偿和HCC是慢性乙型肝炎的重要临床结局，也是首选临床终点。但慢性乙型肝炎的进展是一个缓慢的过程，对于常规的临床试验不具有可操作性。组织学应答或包含组织学应答的联合应答在既往新药的临床试验中已经成为广为使用的替代终点。但应注意到，组织学评价需要受试者至少经受两次肝活检以评价疗效，需要权衡获益与风险。目前已经有大量的临床研究数据支持HBV DNA减少和组织学改善之间的关系，新药只要能够成功抑制病毒载量就可以改善其组织学结局。因此，在新分子的确证性临床试验中，可以选择病毒学应答作为主要替代终点，疗程至少应为48周，并进行持续应答的观察。HBsAg消失对于临床治疗是一个重要的目标，也可以作为临床试验的主要终点，但需结合持续病毒载量的抑制考虑，建议采用治疗后6个月的评价。已经有证据证明，HBsAg的消失是一个良好的与预后改善相关的替代指标，例如与减少包括肝硬化、肝功能衰竭和肝癌等乙型肝炎并发症相关，还与治疗的持续抗病毒应答有关，HBsAg消失的患者在停止治疗后复发风险低。
在选定主要终点后，仍需要次要终点数据的支持，包括必要的组织学、病毒学、血清学、生化学及联合指标。需要计算各指标的应答率及经时变化，同时进行事件及发生时间分析（例如病毒反弹包括耐药及发生时间分析、应答发生时间分析、疾病缓解发生时间分析等）。
每个研究都应当有足够把握度以显示试验药物的有效性（非劣效或优效）。要根据具体情况和统计学原则确定合理的界值，保证足够的样本量，并要详细说明确定的依据。另外，在确定样本量时，还必须考虑安全性评价的需要。
对所有人群的研究结果包括意向治疗人群（ITT）、符合方案人群（PPS）和亚组人群的结果均应进行分析。
（五）随访评价
用于治疗慢性乙型肝炎的抗病毒新药进行注册时，建议确定可以暂时停止治疗的时间点，制订终止治疗的明确标准和阐明整个系统性随访持续时间的理由。
一般情况下，对于达到治疗目的而停药的受试者，应进行治疗结束后24～48周持久应答的随访评价，评价指标仍采用病毒学、血清学、生化学和/或组织学应答指标。对于核苷类似物，患者用药48周时达到治疗目的而停药者可能并不多，因此对患者的随访评价在上市后应继续进行，在申请再注册时提供随访结果，以得到对药物评价的完整的数据。
建议在批准上市后继续进行长期抗病毒治疗临床转归的临床实践队列研究，应当随访和分析肝衰竭、HCC和肝脏相关性死亡的发生率。
上市后应通过恰当的临床试验进行长期随访，以此评价持久应答的长久性和肝脏相关性并发症的发生率，对此在进行申请注册时应做出计划并详细说明。
四、其他需要关注的问题
（一）停药后复发
要特别注意在治疗结束后可能出现的复发，尤其是要评价在停止治疗后至少6～12个月的时间里，有症状或无症状肝炎复发和肝功能失代偿发生的危险。
（二）耐药性的发生
HBV是高变异的病毒，可以在慢性持续性感染过程中自然变异，也可受人体的免疫压力导致变异，还可因各种抗病毒药物治疗诱导病毒变异。在治疗慢性乙型肝炎新药临床试验中，获得性耐药变异株的出现应成为一个需要关注的安全性问题。评估抗HBV新药发生耐药变异株的可能性是试验期间和研究结束后监测工作的重要组成部分。应当在治疗期间和第48周，以及长期随访阶段，监测耐药性的发生，病毒学突破时，应对病毒分离株进行测序，进行病毒株基因分析。如果出现耐药就应当执行事先确定的处理方案，并对这些患者进行监测。
另外，在继续治疗和长期随访阶段，还需监测出现耐药株患者的转归和肝病恶化的情况。
发生耐药性的数据和治疗结束后复发的数据是长期随访的重要组成部分，应定期报告。作为监测工作的一部分鼓励研究耐药株传播的可能性。
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