总局关于发布抗抑郁药的药物临床试验技术指导原则的通告（2018年第39号） 为指导和规范抗抑郁新药的药物临床试验，国家食品药品监督管理总局组织制定了《抗抑郁药的药物临床试验技术指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：抗抑郁药的药物临床试验技术指导原则 食品药品监管总局 2018年2月14日 附件 抗抑郁药的药物临床试验技术指导原则 一、概述 治疗抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）的药物（以下简称抗抑郁药）是全球药物研发的热点领域之一。在我国，抗抑郁药研发方兴未艾，但在临床试验设计和实施中存在诸多问题。为更好地鼓励我国抗抑郁药的创新研发，提高新药研发的质量和效率，特制订本指导原则。 本指导原则主要适用于在我国研发的抗抑郁创新药，着重对确证性临床试验设计的考虑要点提出建议，供药物研发的申办者和研究者参考。与其他各类创新药研发有共性原则的内容，例如临床药理学研究、探索性临床试验、上市后研究的要求等，未涵盖于本指导原则的范畴。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）、国际人用药品注册技术协调会（The International Council for
Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。 二、基本原则 与其他创新药一样，抗抑郁药的临床研发也应本着“以说明书为目标导向”的临床研究模式。整个临床研究计划要设定明确的终极目标与清晰的研究路径，每个具体的临床试验应有明确的研究目的。 在每个临床试验结束后，应及时进行阶段性获益与风险评估，以决定终止或继续进行临床研究。 临床试验应科学地进行设计、实施和分析，保证试验过程规范、结果科学可靠，并完整真实地呈现在临床试验报告中。 在设计抗抑郁药临床试验时，建议咨询有临床研究经验的精神科临床专家和统计学专家，讨论确定试验方案。 三、确证性试验设计考虑要点 （一）研究目的
抑郁症是一种常见的心境（情感）障碍，以情绪低落、思维迟缓、意志力减退为主要临床表现，可伴有焦虑、激越、木僵、精神病性症状和自杀行为等。抑郁症为发作性疾病，可单次或反复发作，因此，抑郁症的治疗模式为全程治疗，即在充分缓解发作期症状的同时，尽可能维持疗效以减少恶化或复发。 抗抑郁创新药的药物临床试验包括两个维度。第一，症状维度：证明药物对抑郁症核心症状的治疗作用；或者证明在治疗核心症状基础上对伴发症状的治疗作用。第二，疗程维度：首先证明药物在急性期的治疗作用，然后证明药物减少复发的治疗作用；或者序贯性证明药物在急性期及其后持续的治疗作用。 （二）受试人群
建议采用精神疾病的诊断和统计手册（The Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders，DSM）诊断系统进行受试人群的筛选。如果选择其他诊断系统，需提供选择依据。 建议采用基于DSM系统开发的、已被广泛验证的诊断性量表作为诊断用筛选工具，如《简明国际神经精神访谈》（Mini-international Neuropsychiatric Interview，M.I.N.I.）。 建议选择中度及中度以上严重程度的抑郁症患者作为受试人群。此类患者具有较广泛的就医及服药人群代表性，符合我国临床医疗实践。同时，选择此类患者也可以避免试验中过度的安慰剂效应对药物安全有效性评价的影响。如果选择轻度抑郁症患者，需提供选择依据。 基于量表评分的严重程度筛选，通常“中度及中度以上”的标准是汉密尔顿抑郁量表-17项（Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD-17）评分≥18分，蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale，MADRS）评分≥22分，临床总体印象量表（Clinical Global Impressions
Scale，CGI）评分≥4分，量表单项分的要求可根据研究目的，在试验方案中予以明确规定。 （三）对照药
建议根据试验设计类别合理选择对照药。如果采用优效设计，对照药可以是阳性药或安慰剂，如果采用非劣效设计，对照药应包括阳性药和安慰剂，即三臂试验。在三臂试验中，安慰剂可以作为内部质量控制的标准，保证研究结果的可靠性。 通常，阳性对照药建议选择药理学机制相似的药物。全新靶点/机制药物的试验，可以选择国内已上市的、临床应用广泛的、有循证证据的安全有效治疗药物作为阳性对照药。如有原研药品，建议作为首选。 （四）评估指标
目前，无论是在临床诊疗中还是在药物临床试验中，对抑郁症严重程度及抗抑郁药疗效的评估尚缺乏可靠的客观指标。使用经过验证的具有良好信效度的量表是目前通行的评估方法。汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和蒙哥马利—艾斯伯格抑郁量表（MADRS）已被证明在中国人群中具有良好的信效度，已广泛应用于在中国抑郁症患者中开展的药物临床试验。目前，建议在抗抑郁药临床试验中采用以上两个量表作为主要疗效指标评估工具。这两个量表在评估维度方面有所差别。在试验方案中，应说明所选择的量表的合理性。如果同时使用两个量表，在试验方案中，应说明哪个量表评分作为主要疗效指标。 根据研究目的、药物特征和适应症特点等，可以选择其他量表作为次要疗效指标评估工具，如临床总体印象量表、认知功能评价量表、性功能评价量表、生活质量评价量表、社会经济学评价量表等。在试验方案中，应说明所选择的量表的合理性。 通常，建议以试验观察终点相对于基线的主要疗效指标（量表评分）的变化值作为最主要的统计学分析对象，其统计学分析结果作为评价药物疗效的最主要的依据。有效率、缓解率和复发率作为人群获益的指标，在药品上市后的临床诊疗实践中具有重要的指导与参照意义。因此，基于主要疗效指标（量表评分）计算所得的有效率、缓解率和复发率通常作为关键次要疗效指标，是评价药物疗效的支持性依据。 有效（Response）是指治疗后抑郁症状减轻。通常以主要疗效指标（量表评分）变化率≥50%来定义。有效通常代表出现了有临床意义的疗效。如果使用其他“有效”定义，应在试验方案中阐明定义并提供依据。 缓解（Remission）是指治疗后抑郁症状几乎完全消失或完全消失。通常以主要疗效指标（量表评分）达到某个数值来定义，如汉密尔顿抑郁量表-17项（HAMD-17）评分≤7分或蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MARDS）评分≤12分。如果使用其他“缓解”定义，应在试验方案中阐明定义并提供依据。 复发（Recurrence）是指在本次抑郁发作缓解后，有临床意义的抑郁症状再次出现，被视作是新的一次抑郁发作。 抗抑郁药常见的安全性风险包括但不限于：自杀风险、体重与代谢异常、锥体外系反应、心血管安全性风险、性功能障碍、5-HT综合征与恶性综合征、中枢神经系统症状、血液学异常、撤药现象和药物依赖性等。在抗抑郁药的临床试验中，建议对已知安全性风险进行监测，同时，根据药物药理学机制及受试者特征，对潜在的其他安全性风险进行监测。 |
