（五）试验类型
1.短程试验 短程试验主要以证明药物在急性期阶段的治疗作用为目的。观察期（双盲治疗期）通常需要6—8周，观察对一次抑郁发作期的症状控制。 2.长程试验 长程试验主要以证明药物减少复发的作用为目的。观察期通常不少于6个月。6个月并非强制规定的截止时间点，建议根据药物特征和研究目的，确定合理的观察期。 通常，长程试验有以下两种设计方法： 平行对照试验：可以是短程试验的延续，即扩展期试验。长程试验的主要疗效指标与短程试验相同。脱落率和复发率应作为关键次要疗效指标。 随机撤药试验：随机撤药试验分为两个试验阶段。第一个阶段所有受试者均服用试验药物，采用开放、非对照设计，建议持续治疗8—12周。随后进入第二个阶段，将治疗有效（量表评分变化率≥50%）的患者随机分入试验药物组或安慰剂组，观察两组的复发情况。 （六）合并治疗
建议对临床试验中的合并用药进行明确严格的规定。 对于允许使用的合并用药，无论是试验前即可服用还是试验中允许服用的，均应明确其使用条件，列出可接受的剂量范围及使用期限。 心理咨询、支持性心理治疗和康复治疗等是抑郁症临床治疗中常见的辅助治疗方式。改良电抽搐治疗（Modified Electronconvulsive Therapy，MECT）、经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）、迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）、深部脑刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）等物理治疗，以及光照治疗、音乐疗法、运动疗法、针灸等其他治疗方法也已在临床上广泛使用或开始使用（有些治疗尚未获得抑郁症治疗的适应症）。这些方式本身可能对缓解抑郁症状有所助益，也可能会增加安慰剂效应，从而影响对试验药物安全有效性的客观评价，特别是当这些方式的运用在各个研究中心间不统一时。建议根据药物特征及治疗定位，预先在试验方案中明确规定是否允许使用辅助治疗方式，并对试验过程中发生的所有辅助治疗方式进行详细记录，在试验结果分析时，讨论其对药物安全有效性评价的影响。 （七）数据管理和统计分析
统计分析计划中应清晰描述主要指标和次要指标的定义，包括具体观察和测量的方法、观察时点、指标属性。如果主要指标需要通过计算得到，则需给出相应的计算公式。 临床试验的分析数据集一般包括意向治疗分析（Intention
to Treat Analysis，ITT）/全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）、安全性数据集（Safety Set，SS）。通常，建议同时采用FAS和PPS进行主要疗效指标的统计分析，且要求对二者的结论进行比较分析。 安全性分析的资料主要来源于受试者的主诉、症状、体征以及实验室检查结果等。建议对不良事件采用统一的编码词典进行编码，比如药事管理的标准医学术语集（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）。对不良事件的分析，应按事件发生的频数、频次和发生率描述，进行组间发生率的比较。 期中分析的时点、具体实施方式和所采用的α消耗函数等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。对于确证性临床试验，原则上不得进行计划外期中分析。 四、特殊考虑 （一）特殊人群试验
1.老年人群 抑郁症在老年人群（世界卫生组织定义为≥65岁）中并不少见。建议根据药物的药理学机制，考虑在抗抑郁药的临床试验中纳入部分老年患者或者单独开展老年患者临床试验的可能性。 老年患者的药代动力学和/或药效学特性有可能与成人患者存在差异。老年患者的给药剂量，需有可靠的研究数据予以支持。 2.儿科人群 抑郁症在儿科人群中的临床表现与成人人群基本一致。扩展抗抑郁药的适应症范围至儿科人群符合临床需求。建议根据药物的药理学机制，考虑在抗抑郁药的临床试验中纳入部分儿童和/或青少年患者或单独开展儿童和/或青少年患者临床试验的可能性。 已批准用于成人抑郁症的药品申请用于儿童和/或青少年抑郁症患者时，请参考国内外发布的相关指导原则。 儿科人群的自杀风险是已知的抗抑郁药安全性风险之一，在抗抑郁药临床试验中应重视对受试者自杀风险的监测。 儿科人群的表达能力和对病症的理解程度不如成人，在进行信息收集和报告的时候，应采用适宜的交流手段和评估工具，如专为儿科人群开发的评估量表。 （二）增效治疗试验
增效治疗（Augmentation
Treatment）是指使用一种药物增强另一种药物的疗效，仅在单药治疗后症状缓解不充分时采用。通常，增效药物单独用于抑郁症治疗时没有临床意义的症状改善。 在增效治疗试验中，应纳入对单药治疗部分有效的患者，而不应纳入完全无效的患者。在试验方案中需对“部分有效”的判定标准进行明确规定并提供依据。 在平行对照的短程增效治疗试验中，受试者在接受开放的基础抗抑郁药治疗的同时，随机接受增效药物或安慰剂治疗。在长程增效治疗试验中，可采用类似于抑郁症单药维持疗效的随机撤药试验设计，以证明短程增效治疗的疗效能够维持。随机方法是：在初期基础抗抑郁药联合增效药物治疗有效的受试者（量表评分变化率≥50%）被随机分入下列两个治疗组：增效联合治疗组或基础抗抑郁药治疗组。 （三）数据和安全监察
临床试验数据监察委员会（Data
Monitoring Committees，DMCs）也称为数据和安全监察委员会（Data and Safety Monitoring Boards，DSMBs；Data and Safety Monitoring Committees，DSMCs），由一组具备相关专业知识和经验的与试验无任何利益关系的专业人员组成，定期对试验数据进行分析评价。其职责是：确保受试者安全和利益；确保试验的完整性和可信性；及时、准确地将试验结果反馈到申办方。 精神疾病患者属于弱势群体，为了保证受试者的权益，同时，为了确保试验的完整性和可信性，建议在抗抑郁药的临床试验中建立DMC。 （四）客观检测指标的应用
鉴于抑郁症病生理特征的复杂性，迄今为止，还没有用于抑郁症筛查或症状评估的客观检测指标被广泛认可或被推荐使用在药物临床试验中。但是，相关研究与探索已在逐步开展，比如药物基因组学、生物标志物、神经影像学、微生物学、神经免疫等。 随着知识与技术的进展，在有合理依据的前提下，可以考虑在抗抑郁药早期临床研发中纳入生物标记物等客观监测指标。 五、参考文献 1.CFDA.药物临床试验质量管理规范（GCP）.2003年8月 2.国际人用药品注册技术协调会（ICH）系列指导原则 3.中国抑郁障碍防治指南（2015年版） 4. CFDA.药物临床试验的生物统计学指导原则.2016年6月 5.CDE.药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则.2016年7月 6.CFDA.儿科人群药物临床试验技术指导原则.2016年3月 7.CFDA.成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则.2017年5月 8.FDA.临床试验数据监察委员会的建立与工作技术指导原则.2006年3月 9.CDE.治疗抑郁症药物临床试验设计中的一般考虑.2013年1月 10.CDE.治疗抑郁症药物临床评价的考虑要点.2013年1月 11.EMA.Guideline on clinical investigation
of medicinal products in the treatment of depression.May 2013. |
