（三）提出建议 DMC 的一项基本职责是基于安全性、有效性和试验操作质量等方面的监查为申办者提供建议，DMC 应建立相关文档记录其建议以及提出这些建议的依据，给出的建议中不应包含具体的临床试验结果。这些建议应在试验方案或 DMC 章程中明确，包括但不限于： ●无需修订方案继续试验（按既定的研究方案实施）； ●修订方案后继续试验（如调整样本量等）； ●暂停入组直至解决不确定性问题（如潜在严重安全性问题）； ●终止试验（如基于已观测到的有效、无效或严重安全性问题）。 其中，提前终止临床试验对于临床研究是一项重大决策，DMC 必须非常谨慎地决定是否给出提前终止临床试验的建议，除考虑内外部的安全和有效性数据之外，在结果的解读过程中还必须充分考虑其它可能的相关因素。这些因素包括但不限于： ●试验执行的严重质量问题，如数据质量差、随机化出错、方案不依从等； ●期中分析数据的可靠性和成熟度，如组间基线数据（特别是基线预后因素）的均衡性、缺失数据对主要结果的影响等； ●安全性信息的充分性，如出现新发不良事件； ●数据内部和外部的一致性。例如，主要终点与次要终点结果是否一致；亚组间结果是否一致；申办者内部和外部类似研究的结果是否一致等； ●监管部门的相关要求。 DMC 的建议内容应严格遵守预设的框架，并遵循与申办者共同决定的相应流程，最大程度地限制 DMC 与项目研究团队的接触，杜绝潜在的偏倚和对试验执行的影响。DMC 的建议应通过 DMC主席签名的书面报告清晰地传达给 DMC 章程中指定的申办者决策管理人员。报告除了会议日期等基本信息外，只需要简短说明DMC 的建议，比如试验按计划继续进行，不应说明任何非盲结果（如期中分析效应大小或 P 值等）。DMC 成员不应私下向申办者决策管理层或项目研究团队透露非盲结果以免影响试验完整性。 DMC 的建议对申办者不具有约束力。临床试验的最终责任由申办者承担，因此申办者可以选择接受或不接受 DMC 的建议，但如果申办者不采纳 DMC 的建议，特别是关于因安全性问题终止试验的建议，应以书面形式回复 DMC，并告知伦理委员会。 （四）会议记录 每次 DMC 会议都应提供会议纪要并经 DMC 全体成员批准。会议纪要通常由 DMC 主席、主席指定的 DMC 成员或独立统计团队准备。开放会议的纪要可向参会对象发布，并由申办者决定是否将会议相关讨论信息传递给伦理委员会、研究者和监管机构等相关方；闭门会议的纪要只限于发给 DMC 成员和独立统计团队。 开放会议纪要一般由申办者保存。所有闭门会议纪要应由DMC 或独立统计团队负责保管并保密。研究结束后，申办者应将DMC 的所有活动文件及期中分析数据集存档，以备监管机构审查。 五、DMC 运作中的统计学考虑 （一）期中分析计划 期中分析是指在试验过程中数据累积到一定程度时所做的数据分析，并且根据数据分析结果按照预设程序对试验后续过程做出决策，例如：基于安全性或有效性数据判定试验继续或终止；基于观测到的效应量和/或相应误差判定样本量是否需要调整；受试者人群是否需要富集或扩大，等等。期中分析计划中需要考虑一些评价可靠性和稳健性的统计方法，如敏感性分析等，以便为 DMC 的决策提供更充分的依据。期中分析计划通常在试验开始前由申办者提出，经 DMC 审阅并在第一次期中分析之前完成终稿。期中分析计划可以是整个研究统计分析计划的一部分，但如果存在泄盲的可能，则有必要单独准备一份期中分析计划。 DMC 通常遵循期中分析计划中事先规定的统计决策准则，就是否需要终止研究提出建议，但在提出建议时还应综合考虑其它因素。例如，有时即使期中分析数据显示出令人信服的治疗效果，并达到因有效而终止试验的统计决策准则，但试验可能仍需要收集更多的数据来回答安全性方面的问题，此时可根据风险-获益对是否建议继续试验进行评估；再如，即使期中分析数据显示主要疗效指标达到因有效而终止试验的统计决策准则，但重要的次要指标出现了相反的结果等。DMC 对没有达到统计决策准则的期中分析数据（例如，成组序贯分析中统计量没有跨过界值），一般不给出停止试验的建议。 如果期中分析结果显示试验不大可能达到最终目标疗效，DMC 应基于事先规定的统计决策准则，建议因无效提前终止试验。在建议因无效终止试验之前，DMC 通常会考虑 II 类错误或条件检验效能等。 （二）统计师在 DMC 中的角色 DMC 的统计工作由项目统计师、独立统计团队和 DMC 统计专家负责。 项目统计师通常由申办者雇用或签约，对研究项目最为了解，负责统计设计和制定统计分析计划，包括期中分析计划、监查中所使用的统计方法以及提交给 DMC 的报告内容和格式，并于试验结束后实施最终的统计分析。需注意，由项目统计师负责期中分析甚至直接向 DMC 报告通常是不合适的。在试验过程中，除 DMC 成员或独立统计团队外，其他人一般均不应获得非盲态期中数据和期中比较分析的结果。 独立统计团队通常由统计师和统计程序员组成，需要对所收集数据进行统计分析，根据预设的统计分析计划以及 DMC 的要求，为 DMC 准备数据分析报告。独立统计团队必须独立于研究相关方，一般应来自申办者外部，通常不建议与项目统计师、DMC 统计专家来自同一组织或单位，以便较好地保持其独立性，从而保护试验的完整性。原则上，凡是有保持数据盲态要求的临床试验，独立统计团队只负责向 DMC 提供非盲态的数据及其分析结果，而不得向任何其他人员、机构和组织泄露非盲信息。项目统计师应保证独立统计团队熟悉研究设计、数据访问，以及与期中分析有关的统计方法，并且能够独立地进行分析工作。独立统计团队应直接向 DMC报告，并具有进行期中分析及 DMC 要求的任何临时额外分析所必需的数据访问权限。对 DMC 要求的额外分析内容，通常不建议独立统计团队与申办者进行非必要的沟通，独立统计团队不应告知申办者额外分析的目的。 项目统计师应协助独立统计团队，准备程序并根据虚拟组别代码按照事先指定的期中分析计划产生闭门会议的报告模板。独立统计团队使用可区分治疗组的代码进行分析以产生结果。应注意避免项目统计师获得盲底资料。 DMC 统计专家主要负责 DMC 工作中所有与统计相关的事项，包括但不限于：审阅期中分析计划，审阅由独立统计团队提交的报告，向 DMC 成员解释期中分析结果，提出增加期中分析计划之外必要的数据分析，依据统计分析结果提出相关建议等。 六、相关方的互动 为确保研究项目规范和科学地进行，DMC 应了解各相关方在试验中所扮演的角色和职能，以便在保证试验完整性的基础上进行充分的交流和互动，推动临床试验顺利开展。 一般而言，在设立 DMC 的试验中，和 DMC 存在交流的各方包括申办者、独立统计团队和监管机构等。 （一）DMC 与申办者的必要交流 一方面，DMC 应保持与申办者的相对独立性，以提高 DMC监查的客观性和试验结论的可信度；另一方面，DMC 也需要保持与申办者的联系，以充分利用其提供的信息，更好地提出建议。 申办者可以向 DMC 提供关于申办者的目标、计划和资源，以及外部重要信息，DMC 可以利用这些信息并将其融入其后续的监查中。当 DMC 对期中分析数据存在疑问并且独立统计团队无法做出合理解释时，DMC 可以要求申办者提供相应的信息，以提高DMC 对当前试验的监查能力并帮助形成决策，同时保证试验的完整性。 由于申办者的决策管理层不参加项目研究团队的日常工作，为了减少对试验执行的影响，DMC 的建议应直接提交给申办者指定的决策管理人员，而不是申办者的项目研究团队。申办者的决策管理层根据 DMC 的建议对试验的执行、修订以及终止做出决策。 另外，申办者应妥当处理临床试验所涉及的其他委员会与DMC 的关系和互动，如申办者有责任确保伦理委员会知悉 DMC给出的修订方案或暂停、终止研究建议；终点事件判定委员会的成员不能在研究中从事 DMC 相关的工作等。 （二）DMC 与独立统计团队的互动 独立统计团队直接向 DMC 负责，不仅在 DMC 会议前应准备好 DMC 所需的分析结果或其它相关信息，还应在 DMC 会议期间随时回应 DMC 所需的统计方面的支持。除了计划所制定的分析内容外，DMC 有可能根据所获得的信息提出进一步分析的需求，需要独立统计团队能够及时地反馈，同时保证非公开信息的绝对保密。 |
