国家药监局药审中心关于发布《非阿片类术后镇痛新药 临床试验设计技术指导原则》的通告（2023年第35号） 为指导和规范非阿片类术后镇痛新药的临床试验，提供可参考的技术规范，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《非阿片类术后镇痛新药临床试验设计技术指导原则》（见附件）。 根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：非阿片类术后镇痛新药临床试验设计技术指导原则 国家药监局药审中心 2023年6月8日 附件： 非阿片类术后镇痛新药临床试验设计技术指导原则 目录 一、概述....................................................
1 二、总体考虑............................................
2 三、早期临床试验.................................... 4 四、确证性临床试验.................................6 （一）试验设计........................................ 6 （二）入选人群特征................................. 7 （三）有效性评价指标............................. 9 （五）安全性评价.....................................12 五、参考文献............................................
12 一、概述 手术后疼痛（postoperative pain）是手术后即刻发生的急性伤害性疼痛，包括躯体痛和内脏痛，通常持续不超过3-7天，创伤大的手术或需较长时间功能锻炼的关节置换等手术，有时需镇痛数周。手术后短期内疼痛控制不充分可影响患者的循环、呼吸、消化、泌尿系统和功能，影响患者睡眠，不利于术后恢复，甚至可能发展为慢性疼痛。 传统上，镇痛药物分为阿片类和非阿片类两大类。阿片类镇痛药根据镇痛强度不同又可分为强阿片药和弱阿片药。对于轻、中度术后疼痛，非阿片类镇痛药物及弱阿片药单药或联合使用即可实现满意镇痛，而术后中、重度疼痛常需要使用强阿片类药物。强阿片类药物用于中、重度疼痛疗效确切，但也存在一些对于部分患者难以耐受的不良反应，例如呼吸抑制、过度镇静、恶心、呕吐、便秘、尿潴留、皮肤瘙痒等，同时还存在致躯体和精神依赖的倾向。因此，开发疗效显著、安全性好且无药物依赖风险的非阿片类创新镇痛药物具有明确的临床价值。 为科学引导和规范我国非阿片类术后镇痛新药的临床研发，在借鉴国内外相关技术指导原则的基础上，制定我国非阿片类术后镇痛新药临床试验设计技术指导原则，提高临床试验设计的科学性并明确有关技术要求。 本指导原则供药品研发单位和临床研究单位参考，主要适用于开发目标为术后镇痛的非阿片类新药的临床试验设计。作用于外周阿片受体、不影响中枢神经系统的术后镇痛药物的临床试验设计也可参考本指导原则。需要开展桥接性研究的仿制非阿片类镇痛药物也可以参考临床试验设计的技术要点。 应用本指导原则需同时参考人用药品技术要求国际协调理事会(International Council for Harmonisation of
Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH)和其他境内外已发布的相关技术指导原则[1-5]。本指导原则仅代表药品监管部门当前对于此类药物临床评价的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。 二、总体考虑 临床定位 目前，术后轻、中度疼痛可通过单药或联合使用非阿片类镇痛药物或弱阿片类药物达到满意疗效，以治疗轻中度术后疼痛为开发目标的创新非阿片类药物，应单药能达到充分控制疼痛的效果。 目前还没有单一药物能在无明显不良反应的情况下有效控制中、重度术后疼痛。创新非阿片类药物如以术后中、重度疼痛为开发目标，鼓励开发单药即可达到满意疗效的药物；如单药效能不足，与阿片类药物联合使用也是可以接受的开发策略。联合阿片类治疗中重度疼痛的创新药物的开发目标包括：缓解联合方案中任意单药不能控制的疼痛（即联合用药可在某一种疼痛模式中疗效超过任何一种药物单独的疗效），或减少阿片类药物使用量进而降低相关不良反应。应当注意，在减少阿片类药物使用量的研究策略中，需要证明阿片减少量可带来有临床意义的阿片相关不良反应降低或有助于术后功能恢复等获益，例如有助于术后早期恢复（胃肠功能、尿潴留发生率降低、自主运动等）或缩短脱离医疗监护所需的时间[6]。 临床试验总体要求 术后疼痛药物临床试验中所选择的患者的手术类型以下称为“模型”。 一般认为可以缓解轻中度疼痛并不意味着可能缓解中重度疼痛。但是，若证明在中重度疼痛中有效，可以合理预期其在轻中度疼痛中有效，但缓解不同疼痛强度的剂量合理性需要研究数据支持。 对于已有相同作用机制上市的非阿片类镇痛药物，躯体疼痛和躯体/内脏混合性疼痛模型中各自确证一种即可支持其“术后镇痛”的适应症。新作用机制的镇痛药物可根据其靶点选择适当的模型，确定其适用范围。 术后镇痛药物上市需要完成的临床试验数量与药物机制是否已被验证、拟申报适应症范围、所选模型及临床试验设计的检验效能是否充分等均有关，难以规定具体的数量，但一般不应少于2个实施良好的随机双盲对照试验。 三、早期临床试验 新作用机制创新药应参考《创新药临床药理学研究技术指导原则》开展系统研究。 药代动力学研究 首次人体研究一般选择健康受试者，同期开展耐受性和药代动力学研究。需要注意疼痛可引起机体的生理功能变化，进而影响药物的体内分布和代谢，因此，临床开发过程中应关注目标人群中的药代动力学与健康受试者中可能存在差异。此外，特殊给药途径如椎管内给药等可根据伦理要求选择术后疼痛患者。 目前无公认可推荐的代表疼痛的生物标志物。鼓励开发适合于拟开发药物作用机制或适用人群的生物标志物。 探索研究 量效关系研究是证明镇痛药物有效性的重要组成部分。鼓励作用于外周的非阿片类镇痛药物开展暴露效应关系的研究。量效关系研究中，需注意各剂量组和对照组之间影响疼痛评价的人群特征如性别、年龄、受教育程度等的构成比的均衡性。 鼓励在早期研究阶段尽可能探索药物适用的镇痛模型，明确药物的镇痛效能，起效时间、维持时间等，为 III 期临床试验选择模型提供依据。不同的外科手术和人群具有不同的术后疼痛特征，即疼痛的性质（躯体或内脏疼痛）、疼痛强度及其变化过程（峰值强度大小、峰值出现时间、疼痛持续时间）在不同的手术、患者之间存在明显的异质性。一般认为，同质化人群的检验效率更高，因此在确证性研究中常采用有代表性的几种手术模型。 对于不同手术，术后疼痛缓解不足或不适当的后果不同[7]。例如：一般术后疼痛具有自发缓解的倾向，但也有一些因疾病和手术损伤原因引起疼痛慢性化的倾向；对一些特定手术围术期护理的各种要求不同，例如强调早期运动，以提高手术后的恢复能力等。因此，确证性试验的有效性和安全性观察指标、观察时间、补救用药选择等关键试验参数需在不低于现有标准的基础上个性化讨论，特别是在开发新作用机制或适用于新治疗理念的药物时。应当在探索性试验中进行充分研究。 在结构类似或同靶点药物基础上开发的新药，对于已知的安全性风险，包括自身的药理效应、与其他药物相互作用的风险以及如果涉及改变给药途径或部位带来的新风险均应在早期研究阶段进行相关的研究[8]。 |
