国家药监局药审中心关于发布《创新药临床药理学 研究技术指导原则》的通告（2021年第55号） 随着国内创新药研发的日益增多，为引导新药研发企业充分理解创新药临床药理学研究内容，进一步指导创新药临床药理学研究和评价，药审中心组织制定了《创新药临床药理学研究技术指导原则》（见附件）。 根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：创新药临床药理学研究技术指导原则 国家药监局药审中心 2021年12月17日 目 录 一、前言................................................................................1 二、创新药临床药理学研究的目的和作用........................2 三、临床药理学研究的总体计划........................................3 四、研究内容和研究时机 ..................................................4 （一）药代动力学研究........................................................5 1. 单次/多次给药剂量递增研究........................................ 5 2. 患者药代动力学研究.....................................................
6 3. 物质平衡研究.................................................................
7 4. 食物影响研究.................................................................
8 5. 药物相互作用研究.........................................................
9 6. 肝/肾功能不全患者 PK 研究....................................... 11 7. 儿科人群研究...............................................................
12 8. 生物利用度和生物等效性研究................................... 13 （二）药效动力学研究......................................................14 1. 药效学指标...................................................................
14 2. 药效动力学研究...........................................................
16 （三）暴露-效应关系研究 ..............................................17 五、研究方法........................................................................19 （一）经典研究方法 ..........................................................19 （二）基于模型的研究方法...............................................19 （三）其他前沿方法 ..........................................................20 六、研究设计的总体考虑 ...................................................20 （一）独立研究设计 ..........................................................21 （二）合并研究设计 ..........................................................21 （三）嵌套研究设计 ..........................................................21 七、化学药创新药和生物制品创新药的基本考虑............22 八、监管考虑........................................................................24 （一）申报资料 ..................................................................24 （二）说明书......................................................................
26 （三）其他情形 ..................................................................26 九、缩略语及含义................................................................26 十、参考文献........................................................................27 一、前言 临床药理学研究作为创新药上市前临床研究不可缺失的研究内容，可在创新药整体研发策略和各关键时间点，结合临床研究整体进度进行科学合理地研究设计和考虑。临床药理学研究结果是支持探索性和确证性临床研究设计和上市申请的重要科学依据，同时也是创新药上市申请申报资料中常规包含的内容，研究结果用于支持说明书撰写。 本指导原则旨在为创新药研发过程中临床药理学研究的研究内容、研究时机、总体设计等关键问题提出建议。这些建议均需基于“具体药物具体问题具体分析”的原则综合评估。 本指导原则所述创新药包含化学药创新药和生物制品创新药（其中细胞治疗产品、基因治疗产品等可视情况参考）。 各项创新药临床药理学研究的具体设计和数据分析等可参考相关指导原则，比如《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》、《治疗性蛋白药物临床药代动力学研究技术指导原则》、《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则》、《药物相互作用研究技术指导原则》、《肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则》、《创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》、《模型引导的药物研发技术指导原则》、《群体药代动力学研究技术指导原则》等。 本指导原则主要围绕创新药上市前临床药理学研究相关问题进行阐述。创新药获批上市后，根据不同的研究目的或监管要求等需开展进一步的临床药理学研究时，其研究理念、研究设计和技术方法等，可参考本指导原则。 二、创新药临床药理学研究的目的和作用 科学合理的临床药理学（包括定量药理学）研究有助于深入理解药物在体内的作用过程和机制等，从而提高创新药研发效率和成功率。近些年，创新药临床药理学研究的理念和策略、技术手段和方法等较传统模式发生了改变，不局限于临床药代动力学（Pharmacokinetics, PK）研究，而是以研究问题为导向，注重将创新药的剂量、暴露量、生物标志物、临床终点（包括有效性和安全性终点）进行量化分析，为后续临床研究的设计提供指导以及为最终的药品说明书推荐用法用量。临床药理学研究应贯穿于创新药上市前和上市后的全生命周期中。 定量药理学对于创新药研发具有重要意义。模型引导的药物研发（Model-informed Drug Development, MIDD）理念贯穿创新药研发全过程。建模与模拟技术可在多个关键决策点发挥重要作用。在创新药上市前的整个临床研究过程中，可采用模型引导的药物研发模式，不断积累研究数据，并及时分析剂量-暴露-效应关系（ Dose-exposure-response relationship, D-E-R
relationship）及其关键影响因素，为后续研发和注册提供依据，包括选择优化的目标适应症人群/亚人群、用法用量等。 创新药获得上市批准时，会同时获批药品说明书。说明书中通常包含药品的基本属性信息、适应症、用法用量和临床研究结果等上市前的研究结果。创新药临床药理学研究结果所提供的支持性证据贯穿在整个药品说明书中，将体现在说明书中的【用法用量】、【药代动力学】、【药物相互作用】、【药物过量】、【禁忌】和【注意事项】等项目内容中，其他比如特殊人群用药的内容也体现了临床药理学研究结果，如肝功能不全患者、肾功能不全患者、儿童、老年人以及孕妇和哺乳期妇女等。 三、临床药理学研究的总体计划 临床药理学研究是创新药临床研发的组成部分，建议早期制定创新药临床药理学研究的整体计划，制定研究计划时需进行系统考虑。临床药理学研究计划通常包含各项临床药理学研究的计划执行时间（处于临床整体研发的某个阶段）及其研究内容和目的等。在临床研发进展到不同阶段时（比如机制性验证（Proof of Mechanism, PoM）、概念性验证（Proof of Concept, PoC）和关键性临床研究），根据已获得的研究结果和相关领域进展对研究计划进行及时更新。 临床药理学研究计划包含但不限于临床药理学研究计划列表、计划开展时间等内容，可涵盖模型引导的药物研发计划（如有）和生物标志物研究计划（如有）等。 临床药理学研究计划列表通常包含临床药理学研究内容、开展相关研究的考虑、研究时机（处于临床整体研发的某个阶段）以及相关研究总体设计考虑等。模型引导的药物研发计划通常对整体临床研发计划中为解决重要问题而开展的模型分析进行计划。生物标志物研究计划阐明如何采用药理学生物标志物来支持 PoM 研究，从而为 PoC 研究中的用法用量选择提供依据，计划同时包括检测方法的开发和验证的说明。 |
