四、研究内容和研究时机 创新药临床药理学研究是问题导向的研究，通常根据药物特性、拟开发适应症和临床治疗领域的特点设计相应的研究，往往包含多个研究项目。需说明的是，创新药临床药理学研究包括但不限于本指导原则所列出的以下研究内容，应基于药物特性、适应症特点、临床需求等综合评估需开展的研究内容，比如可能影响药物人体PK特征的内在因素方面，除了儿科人群和肝/肾功能不全患者研究之外，还需考虑开展老年人、妊娠、哺乳期、其他器官功能不全等人群研究，有时需考虑开展遗传药理学研究。 需关注，临床药理学研究结果作为指导临床用药的科学依据时，通常需结合暴露-效应关系分析进行综合判断，比如是否需根据食物影响研究结果进而设定服药和进餐的关系，不仅与食物对药物体内暴露影响的程度有关，更重要的是需结合暴露-效应关系分析判断该程度的影响是否具有临床意义，即是否对临床用药安全有效性产生影响。 除此之外，建议汇总临床研发阶段各项研究中收集的PK数据，综合分析影响药物PK特征的内在因素和外在因素，包括但不限于年龄、性别、体重、种族、药物相互作用等。 （一）药代动力学研究 根据非临床研究结果可对创新药在人体内的吸收、分布、代谢等情况进行预测，并可用以解释临床研究结果。比如考察肠吸收和通过血脑屏障能力的渗透性研究、体外蛋白结合研究、肝脏代谢和药物相互作用研究等。体外药物代谢和药效学研究通常为体内研究设计提供依据，比如体外研究结果可为后续如体内药物相互作用临床研究以及基于生理的药代动力学（Physiologically-based Pharmacokinetic, PBPK）模型构建等提供设计依据和重要参数。早期获得的体外研究结果将有助于后续临床研究的开展。有时需要在创新药临床研发全程根据临床研究结果，适时设计针对性的体外研究以回答某些特定的临床药理学问题。 1. 单次/多次给药剂量递增研究 单次给药剂量递增（Single-ascending Dose, SAD）研究和多次给药剂量递增（Multiple-ascending Doses, MAD）研究通常包含安全耐受性评价和 PK 评价等。其中，单次/多次给药剂量递增 PK 研究是最早探索创新药人体内 PK 特征并关联暴露量与药物安全性（有时包含药效）关系的研究，可结合在耐受性研究中开展。 SAD 研究可以在较宽剂量范围内获得创新药单次给药不同剂量下的安全性和耐受性、PK 特征、剂量比例特征、线性范围等数据。MAD 研究可获得创新药多次给药不同剂量下的安全性和耐受性、PK 特征、剂量比例特征、线性范围、时间依赖性、蓄积程度等数据。 通过早期临床 PK 研究，可以探索和了解给药剂量与药物体内暴露之间的关系，评价药物制剂的合理性及指导制剂优化等。为了更早和更好地了解暴露-效应关系，建议在 SAD和 MAD 研究中尽可能考察药物在较宽剂量范围内的 PK 及药效动力学（Pharmacodynamics, PD；如可能），为后续临床研究方案的选择提供依据。 早期SAD和MAD研究通常在健康志愿者中进行。有时，SAD 和 MAD 研究可根据药物的特性、适应症特点和临床需求等选择患者开展研究。 2. 患者药代动力学研究 （1）研究内容 患者 PK 研究主要研究药物在目标适应症人群中的 PK特征，以及患者与健康志愿者（如有）的 PK 差异。患者 PK研究结果为以患者为受试者的探索性和确证性临床研究提供设计依据。患者 PK 研究有时是独立研究，有时嵌套在评估患者疗效和安全性的探索性和确证性临床研究中。 （2）研究时机 在探索性和确证性临床研究之前获得患者 PK 研究数据（如在 I 期或 II 期临床研究早期阶段开展小样本患者 PK 研究，以获取患者 PK 特征），有助于认知创新药在目标适应症患者人群和亚群体中的 PK 特征，为后续临床研究设计提供重要支持性依据。创新药申报上市时通常需提交患者 PK 研究结果。 同样，建议在患者人群尽早建立暴露-效应关系，并在此基础上进行剂量优化和个体差异的评估。 3. 物质平衡研究 （1）研究内容 物质平衡研究考察创新药在人体内的吸收、代谢和排泄特征，阐明原型药及其代谢产物在人体内代谢/消除的途径和时间过程等问题，其对全面认知创新药的临床用药安全有效性结果具有重要意义。物质平衡研究结果对药物相互作用研究和探索性/确证性临床研究设计具有重要参考作用，对肝/肾功能不全人群研究的必要性提供依据。建议关注在人体物质平衡研究中发现的未在动物实验中观察到的新代谢产物和与其他物种体内不成比例的高浓度的代谢产物。 物质平衡研究可以采用放射性同位素示踪法或其他合适的方法开展。 （2）研究时机 物质平衡研究通常建议在确证性临床研究开始前完成。建议在早期临床研究中尽早开展体循环代谢产物的定性研究，并根据人体代谢研究结果与动物代谢研究结果的差异，考虑后续完整的物质平衡研究的开展时机问题。 如果发现人体特有代谢物、活性代谢物和/或高比例代谢物会对后期临床研究检测对象和安全性事件分析等问题产生重要影响，建议统筹考虑研究时机问题。采用放射性同位素示踪法时，由于放射性同位素标记工作耗时较长，建议尽早准备相关工作。 4. 食物影响研究 （1）研究内容 食物影响研究考察的是与不进餐相比，受试者进餐后创新药体内暴露的变化，以及不同类型的饮食对暴露的影响。 食物影响研究结果可用以支持后续临床研究中受试者服药和饮食类型或时间的设计安排，并最终用以指导撰写说明书。特别指出，食物引起的暴露的变化最终能否对临床用药带来明显影响，需结合临床研究的安全有效性结果以及暴露-效应关系分析进行综合评价。当食物引起的暴露水平的变化对临床用药有明显影响时，需要在说明书中明确患者服药时是否可以同时饮食或者服药和饮食之间的时间窗。如拟上市制剂与临床研究所用制剂不同，建议关注拟上市制剂的食物影响问题。 （2）研究时机 可以考虑在临床研究早期初步考察食物对创新药制剂体内暴露的影响，为后续临床研究设计提供依据。 最好在确证性临床研究前完成食物影响研究，研究结果用以指导确证性临床研究中，受试者饮食和服药时间关系的设计，避免食物作为混杂因素影响对创新药安全性和有效性的评价。 如果在探索性和确证性临床研究前未考察食物对新药体内暴露的影响，且临床研究中受试者的饮食和服药情况未加控制，则食物对暴露量的影响可干扰对创新药安全性和有效性结果的评价分析，可能导致研究结果的错误解读，影响创新药研发。 |
