5. 药物相互作用研究 （1）研究内容 应对创新药确定的和可能的产生药物相互作用的因素如代谢酶、转运体等开展临床药物相互作用（Drug-Drug Interaction, DDI）研究，研究结果将指导后续临床研究入排标准、联合用药、剂量调整等设计问题，并将作为说明书中相关内容的撰写依据。 （2）研究时机 通常可基于体外酶学、转运体等研究结果，决定 DDI研究开展的时机，以及决定需考察的可能影响创新药体内暴露的代谢酶或转运体等。如果根据临床前实验或临床研究结果明确了特定代谢酶或转运体对药物的代谢或转运起主导作用，或药物对主要的代谢酶或转运体有明显抑制或诱导作用，建议开展相应的临床 DDI 研究。对临床用药有指导意义的 DDI 研究，应在创新药注册申报前完成。 在临床开发的早期开展 DDI 研究，有助于后续成药性评价、剂量调整建议以及探索性和确证性临床研究的入排标准设计。否则，在获得 DDI 研究结果前，通常需要在后续临床研究中设计相对严格的入排标准，以确保受试者的安全性和/或有效性。如果不能通过临床研究方案中的入排标准控制DDI 的风险，则需要采用根据 DDI 影响的程度对创新药进行剂量调整的研究设计。 当药物经多种代谢酶代谢且各代谢酶均对药物的代谢起关键作用时，可能需要开展多项体内 DDI 研究。这些研究可以在整体创新药临床研究策略中进行合理安排。 在后期评估安全性和有效性的临床研究中，可以收集患者合并用药信息，通过患者群体药代动力学等方法评估早期的健康志愿者 DDI 研究结果是否适用于患者人群，并有助于发现可能的新的 DDI。 6. 肝/肾功能不全患者
PK 研究 （1）研究内容 创新药拟开发适应症人群包含肝脏和/或肾脏功能不全患者时应考虑开展相关患者人群的 PK 研究。 建议在创新药临床研发过程中评估肝/肾功能不全对药物 PK 的影响，以使肝/肾功能不全患者可以考虑被纳入后续临床研究中。 肝脏和肾脏作为两大最重要的药物代谢和排泄途径，对多数创新药物尤其是化学药物的 PK 都可能产生有临床意义的影响。肝功能或肾功能不全的患者对一些创新药体内暴露量可能有一定程度的影响，从而可能影响临床用药安全有效性。如果创新药获批上市后不排除会有肝功能不全或肾功能不全患者用药，根据药物特性、代谢、排泄机制及给药途径等，若无法排除肝/肾功能不全对创新药体内暴露量无影响，则在上市前开展肝功能和/或肾功能不全患者人群的 PK 等研究是必要的。 肝功能不全患者的肝酶代谢能力和胆道排泄功能可能会有不同程度的降低，这对主要经肝脏代谢或排泄的创新药PK 可能产生不同程度的影响，且毒性或者活性代谢物的产生也会受到影响，故创新药通常需要开展肝功能不全人群的PK 研究。研究结果将用以指导后续临床研究受试人群的用药剂量调整，并指导说明书撰写。 肾功能不全患者由于肾脏病理改变，导致肾小球滤过、肾小管重吸收和分泌等功能发生改变，从而对主要通过肾脏排泄的创新药产生不同程度的体内 PK 的影响。即使非主要通过肾脏消除的创新药，其吸收、蛋白结合率、组织分布甚至其在肝脏和肠道的代谢酶和转运体也会在肾功能降低的情况下发生变化。通常创新药需要开展肾功能不全患者体内PK 研究。研究结果将用以指导后续临床研究相关研究人群的用药剂量调整，并指导说明书撰写。 （2）研究时机 建议在创新药临床研发过程中，尽早评估肝/肾功能不全对药物 PK 的影响，目的是通过前瞻性的研究进行适当的剂量调整，以使肝/肾功能不全患者可以考虑被纳入后续临床研究中。 7. 儿科人群研究 除非拟上市适应症或人群确定不包含儿科患者人群，其他情况通常需在批准儿科人群用药前开展儿科人群研究。研究结果用以指导儿科人群用药方案的制定。 儿童的生长发育和疾病状态等因素可能会不同程度影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，导致儿童和成人之间、不同年龄段患儿之间的暴露量以及临床的获益和风险均可能不同。因此，在考虑到目标适应症人群年龄的基础上，如必须开展儿科人群研究，应优先在较大年龄段的患儿中开展儿科人群 PK 研究。 儿科人群研究建议参考儿科药物研发的相关法规文件和技术要求。 8. 生物利用度和生物等效性研究 （1）研究内容 在创新药临床研究早期阶段，可能通过相对生物利用度研究考察不同的处方、工艺、剂型、规格、给药途径等情况下的暴露量和吸收速率的相似性情况，或结合创新药理化性质和拟开发的目标适应症特点等，不断完善创新药制剂的处方和工艺，为创新药后续开发提供依据。 有时需考虑开展绝对生物利用度研究。比如创新药同时开发静脉和非静脉给药剂型时，此时可通过绝对生物利用度研究获得非静脉给药途径的绝对吸收百分数。 创新药关键临床研究前甚至上市前（完成关键临床研究后）改变剂型、改变生产场地或放大生产批量等情况时，需按照相关指导原则要求，充分评估其对制剂性能的影响，根据风险评估结果开展研究，必要时需开展生物等效性研究，以支持与此前完成临床研究数据的可桥接性。具体要求建议参考相关技术指导原则。 （2）研究时机 临床研究全过程中都有开展生物利用度/生物等效性研究的可能性。较晚开展关键生物利用度/生物等效性研究可能有一定风险，比如发生药学重大变更的制剂的关键临床研究已经开展甚至已经完成，但是变更前后的制剂的生物等效性研究结果未能达到生物等效，则使用两种制剂获得的临床研究数据将可能无法桥接。 （二）药效动力学研究 1. 药效学指标 广义的药物效应包括疗效和不良反应。本指导原则中药物效应相关内容适用于基于药物作用机理的上述两种不同的效应。 表征药物效应的指标有多种，包括生物标志物、替代终点、临床终点等。 （1）生物标志物 生物标志物在量效关系研究中被广泛应用，可被定量、动态检测。生物标志物对创新药临床研究设计和上市剂量选择提供依据。 生物标志物的变化对药物作用机理进行验证的同时，可对药物效应进行定量、动态地评估。 如果药物靶点在健康志愿者和患者人群都存在，药物效应研究可以最早开始于健康志愿者的早期临床研究。为了尽早了解认知药物的药理学特性，建议尽早收集生物标志物信息，不断基于新获得的研究数据进行 PK/PD 分析。 （2）替代终点 在患者人群中进行的早期临床研究，药效学指标除了与药物作用靶点相关的生物标志物外，也可以是替代终点，比如血压、血脂、糖化血红蛋白或者肿瘤响应率等。 替代终点一般具有循证医学证据，与临床终点存在明确的相关性，并且这类指标一般在短期临床研究中可定量、动态观察。这类指标虽然不是金标准的临床终点，但其对创新药用法用量的选择具有重要指导意义，并且对临床终点的预测非常重要。由于替代终点较临床终点可在相对早期获得反应结果，是制定和优化患者人群用法用量常用的具有可行性的评价指标。 （3）临床终点 临床终点是创新药研发药效学的最佳指标。临床终点通常需要较长时间发生变化，需要较长时间的随访观察，所以相应临床研究周期长、样本量大、成本高。但也正因如此，创新药剂量优化依然可以继续通过以临床终点金标准为药效学指标的确证性临床研究进行。在大样本量的确证性临床研究中，以患者为受试者的整个人群和各种亚群体的量效关系都具有足够数据进行量化，从而支持以最终临床终点为指导，进行整个患者人群和不同亚群体的最优化用法用量的制定。故很有必要针对确证性临床研究和其他相关研究结果进行量效关系分析，选择用以申报上市的最优用法用量。 |
