2. 药效动力学研究 随着体内研究数据的积累，体外药效学研究数据的权重通常逐渐降低，但是对于某些适应症，体外药效学研究对后期临床研究的意义非常重大。比如抗感染药物，通常通过体外药效学研究获得药物对病原体的杀菌效果以及其他重要的药效学指标，对临床研究的剂量选择和给药频率有重要的指导意义。有些特殊情况下无法开展人体研究，体外药效学研究数据可以作为 PK/PD 分析的支持性证据。 （1）临床研究中的药效动力学研究 在支持创新药上市的确证性临床研究之前，通常通过开展探索性临床研究探索合适的患者人群、剂量、给药时间和给药频率等。从临床药理学剂量优化的角度，探索性临床研究通常包含对多个剂量水平或者不同给药频率等不同给药方案的探索，研究结果为确证性临床研究的用法用量提供重要依据。 对于某些适应症，早期临床研究的疗效和安全性指标不能准确预测长期临床疗效和安全性指标，从临床药理学剂量优化的角度，确证性临床研究可考虑选择不同剂量水平进行以长期临床疗效和安全性为终点指标的研究，从而以长期临床疗效和安全性指标为基础，优化最终整体患者和各个亚群体的用法用量。建议在确证性临床研究中收集尽可能多患者的 PK 数据，以便进行患者群体药代动力学分析和暴露-效应关系分析，为用法用量和药品说明书的撰写提供理论依据。 （2）QT/QTc 间期延长临床研究 药物有时引起心室复极化延迟，表现为心电图 QT 间期延长，有潜在可能出现尖端扭转性室性心动过速（TdP），进而导致猝死。对于创新药，通常需结合非临床和临床的研究数据，综合评估 QT 间期延长的风险。 研究内容： ICH 要求所有具有系统生物利用度的非抗心律失常药物在上市前需进行 QT/QTc 间期延长以及潜在致心律失常作用的临床研究。包括全面 QT 研究（TQT 研究）或血药浓度－QTc（CQT）间期定量分析研究。 研究时机： QT/QTc 间期延长临床研究通常在健康志愿者中进行，出于安全性考虑时可以选择患者人群。CQT 研究可在早期单次给药剂量递增和多次给药剂量递增阶段开展。如需进行TQT 研究，通常在确证性临床研究开始前完成。确证性临床研究设计前需获得 QT/QTc间期延长临床研究结果或CQT分析结果，以指导确证性临床研究设计是否需要心电图的密切监测。 （三）暴露-效应关系研究 1. 研究内容 药物给药剂量、体内暴露量、药物效应之间的关系及其影响因素和可能的机制，是创新药临床药理学研究的核心内容，贯穿临床研发始终。暴露-效应关系对于指导创新药后续研发决策（如是否有必要继续研发等）、临床研究方案设计、用法用量方案、目标适应症人群的选择、疗效确证、风险管控措施的制定、药品说明书撰写等具有重要意义。同时，暴露-效应关系还有助于早期的 PoM 和 PoC。 暴露-效应关系是连接给药剂量和药物疗效/安全性指标的重要内容。在整个剂量-暴露-效应的证据链中，PK 量化了剂量和暴露量之间的关系以及个体间暴露量差异的因素，而暴露-效应关系则进一步量化了药物暴露量和疗效/安全性指标的关系以及不同亚群体甚至不同个体在疗效/安全性指标上的差异及其影响因素。 基于早期生物标志物或者替代终点的暴露-效应关系分析，可以指导后续临床研究的用法用量的选择和优化等。而基于临床终点的暴露-效应关系分析，可以作为药物有效性的重要证据，也可以用于评价获益风险比，以及推荐拟注册的用法用量等。 建议随着临床研究数据的不断积累，对药物的暴露-效应关系进行持续完善和更新。 2. 研究时机 创新药进入人体临床研究伊始，建议尽早开展剂量-暴露-效应关系研究和分析。可考虑在单次/多次剂量递增等早期研究阶段收集和检测药物有效性和安全性相关指标。药效学指标选取时，应关注所选取指标与临床终点的相关性情况，相关性越强，暴露-效应关系分析结果越可靠，据此选择的用药方案则越有利于后续临床研究尤其是关键临床研究的开展，能更好反映创新药真实的获益和风险情况。暴露-效应关系分析贯穿整个创新药研发过程，是提高临床研究成功率的基础。 五、研究方法 （一）经典研究方法 基于个体密集 PK 数据的非房室模型和房室模型分析方法在量化小样本平均 PK 参数领域有重要作用，比如生物利用度和生物等效性研究、食物影响研究、DDI 研究、肝/肾功能不全等特殊人群患者研究等，都基于此类研究方法。经典PK 研究通常采用描述性统计方法报告研究结果，初步描述药物的 PK、PD 及安全性特征。 （二）基于模型的研究方法 基于模型的研究方法应用于创新药研发的各个阶段，常用模型包括群体药代动力学模型、PBPK 模型、基于模型的荟萃分析、暴露-效应关系分析、疾病进展模型等。 患者和/或健康志愿者的密集和稀疏 PK、PD 数据，在群体分析方法中都可以被采纳。群体分析方法的优势是可以量化 PK、PD 的个体间变异和随机变异，并分析变异来源，结合药物暴露-效应关系分析的结果，判断是否需要对某些特殊人群进行相应的剂量调整。 随着创新药研发知识的积累，一些跟人体相关的影响药物 PK 的共性知识逐渐完善，可以被用于构建 PBPK 模型。这种分析方法可以用于指导 DDI 等研究。应用此类模型作为申报注册的支持性证据时，建议提前与监管部门沟通。 （三）其他前沿方法 近年来，一些新技术的理论和方法得到了快速发展，逐步应用于创新药临床药理学（包括定量药理学）研究中的暴露-效应关系分析、用法用量设计和优化等领域，如定量系统药理学（Quantitative Systems Pharmacology, QSP）、机器学习（Machine Learning）、人工智能（Artificial Intelligence, AI）等。创新药开发人员可以在科学合理的条件下，采用这些新技术进行研究探索。采用新技术和新方法时，应有科学的评估或验证。 六、研究设计的总体考虑 在当代创新药研发全过程中，临床药理学各项研究的研究设计、开展时机等都发生了变化，具有一定的灵活性，可基于具体药物的整体临床研究策略和进程进行设计考虑。这些研究目的不同的临床药理学研究项目可以独立开展，也可以设计为回答不同问题的组合研究，或者将具有特定研究目的的临床药理学研究嵌套在其他临床研究中进行。 （一）独立研究设计 前文所述的各项临床药理学研究可以进行独立研究设计，采取分别开展某项研究的策略开展研究。此时，可以避免或减少研究结果解读时的相互干扰问题。独立研究设计的临床药理学研究结果将更真实可靠反映单一因素下创新药的 PK、PD 特征，比如剂量-暴露关系、食物影响等问题，通常可作为撰写说明书相关内容的稳健证据。 （二）合并研究设计 有些情况下，不同临床药理学研究项目可能可以合并到同一个研究中，即在同一个研究中考察和回答不同临床药理学问题。比如在早期单次/多次剂量递增研究中同时开展初步物质平衡研究或 CQT 研究，同时探索性考察食物影响或某项代谢酶/转运体的 DDI 情况等。 此时，应充分关注和详细分析该项合并研究的方案设计的科学合理性及可实施性，并充分探讨该项合并研究的数据结果对于回答不同临床药理学问题（研究目的）的可靠性，应关注不同临床药理学问题之间的相互影响。 （三）嵌套研究设计 某些临床药理学研究可以通过恰当设计嵌套在安全有效性临床研究中，可根据不同的研究目的，考察全部或部分受试者的 PK 或 PK/PD。 为了更好评估药物的治疗窗，鼓励收集临床研究中尽可能多的受试者 PK 数据，从早期单次和多次给药剂量递增健康志愿者或患者的 PK 数据到确证性临床研究患者的 PK 数据。 |
