七、化学药创新药和生物制品创新药的基本考虑 化学药创新药和生物制品创新药的临床药理学研究的必要性和研究设计等考量也有所不同。 相对于化学药物结构已知，大多数的生物制品是复杂的混合物，其覆盖面广，包括疫苗、血液制品、细胞治疗、基因治疗和治疗性蛋白药物等。其中治疗性蛋白药物与化学药物的研究方法较为接近，但因分子结构存在较大差异，二者的临床药理学研究也存在不同之处。 在药物吸收方面，与大多数治疗性蛋白药物通过肠道外途径给药不同，化学药物的结构、理化性质和生化特性能使其通过被动扩散或主动转运进入细胞和/或细胞核而产生药理学作用。多数化学药物通过优化后可以做到口服给药。在研发过程中通常会涉及到食物影响和与抑制胃酸药物的相互作用的研究。 化学药物在体内经过代谢酶代谢时，可能形成活性代谢产物，本身也可能是代谢酶的抑制剂或诱导剂；其体内过程同时受转运体的调节，也有可能抑制或诱导转运体。需根据体外代谢酶和转运体的研究结果来制定 DDI 以及物质平衡等临床药理学研究计划。 在考虑和设计遗传药理学研究时，化学药物应注意所涉及的代谢酶和转运体是否存在基因多态性，并根据基因多态性可能产生的影响选择不同的研究方法。 对于治疗性蛋白药物，其在体内经催化降解为小的多肽或氨基酸并通过肾脏排出体外，或进一步参与到氨基酸循环。物质平衡研究对确定治疗性蛋白药物的代谢及排泄方式一般意义不大。治疗性蛋白药物的 DDI 研究的考虑主要有以下方面：（1）本身是炎性因子或能够调控炎性因子，从而改变代谢酶的表达，（2）通过影响生理过程（比如胃排空），从而改变其他药物的吸收，（3）影响其他药物作用的靶点或靶点介导的药物消除而产生 DDI，（4）通过影响 FcRn 而产生DDI，（5）为免疫抑制剂，通过影响免疫原性而产生 DDI。针对治疗性蛋白药物消除和代谢的特定研究（比如微粒体、全细胞或组织匀浆研究）以及体外代谢物鉴定的必要性和可行性，应视具体情况而定。 在特殊人群研究中，比如肝/肾功能不全人群中，需要综合考虑目标适应症人群的肝/肾功能水平，肝脏和肾脏在药物清除过程中的贡献程度。比如药物主要经肝脏代谢（如治疗性蛋白药物在肝脏降解）时，应考虑并设计肝功能不全人群研究。当药物主要经肾脏排出（如治疗性蛋白药物分子量小于 69KDa）时，应考虑并设计肾功能不全人群 PK 研究。 FcRn 存在一定的基因多态性。当治疗性蛋白药物包含Fc 段且需要时，可视情况考虑和评估 FcRn 基因多态性对药物 PK 和有效性的影响。 免疫原性的考察应贯穿治疗性蛋白药物整个临床研究始终。免疫原性问题可能影响生物制品创新药体内 PK 特征，甚至影响创新药临床安全和有效性结果。 八、监管考虑 （一）申报资料 在创新药申报上市申报资料的临床药理学概述性内容中，应提供所有临床药理学研究项目的列表。应简要介绍已完成的非临床相关研究结果，以帮助阐述药物作用机制（Mechanism of Action，MoA）、解释人体 PK、PD（包括疗效和安全性）数据等，比如渗透性、血脑屏障、蛋白结合、肝脏代谢和 DDI 等。应简要综述各项人体临床药理学研究结果，比如健康志愿者和/或患者的 PK、PD 和 PK/PD 关系的研究，以及内在和外在因素对 PK 和 PK/PD 关系的影响等。应简要阐述研究设计和数据分析的关键信息，比如研究剂量的选择、研究人群、考察的内在或外在因素的选择、PD 终点的选择以及采用经典方法或者基于模型等方法收集和分析数据用于评估 PK、PD 等。 创新药上市申报资料中应按照法规要求提交每一项独立临床药理学研究的详细内容，包括研究方案（需提供历次方案的修订版本、修订依据、伦理批件等）、统计分析计划、研究总结报告等。适当情况下，分析体内研究结果时，应结合体外研究数据，进行体内-体外相关性分析。应关注 PK 和PD 结果的异常数据，充分分析个体间和个体内变异及其带来的临床影响。 应提交完整的药代动力学研究报告、群体药代动力学研究报告、暴露-效应关系分析报告等。除常规申报资料要求外，应在研究报告中提供全面的 PK 参数。群体药代动力学研究报告和暴露-效应关系分析报告等应按照国内外相关法规和指导原则要求提供全面的原始数据和程序代码等，并说明用于数据分析的软件及相应版本等。除了描述性数据结果分析之外，建议尽可能同时使用图表等形式直观呈现研究结果和基于相应结果做出的相关决策。 根据临床终点指标或其他终点指标进行的暴露-效应关系分析来支持药物疗效或者关键临床研究剂量和申报上市剂量时，应在暴露-效应关系分析报告中详细阐述所选择指标的科学合理性，以及与临床终点的相关性。 如果某项临床药理学研究开展了多个独立研究，比如某创新药开展了多个独立的 PK 研究，此时应根据数据汇总和分析数据集情况，整理相关内容，并完整递交到监管机构。将多项独立研究结果进行汇总分析和解读，并形成临床药理学研究总结报告，此时应充分分析不同研究的关键设计（比如不同的研究剂量、采血点、给药周期、给药频率等）的异同点，以及对于汇总数据分析的可行性和结果解读的影响等。 （二）说明书 创新药申报上市的同时，应根据说明书制定的相关法规要求，结合非临床和临床等研究结果草拟说明书内容，并提交监管部门。 如果应开展但未开展某项临床药理学研究，需在申报资料中充分阐述科学合理性和原因，同时阐述说明书中相关项目的撰写内容及其科学考虑等。 （三）其他情形 对于罕见病用药和附条件批准上市等特殊情况，可结合药物特性、目标适应症患者和临床需求等情况具体问题具体讨论和综合评估。 |
