15、统计学

临床试验的假设与分析方法应在试验方案和统计分析计划中说明，并在临床试验开始前定稿。

（1）分析人群

1）安全性分析人群

临床试验期间至少接受过一剂研究药物的患者

2）意向治疗（ITT）人群

接受随机分组的所有患者

3）改良的意向治疗（mITT）人群

在ITT人群中，符合CABP诊断标准，且至少用药一次并有临床疗效评估的患者。

4）微生物学意向治疗（micro-ITT）人群

在接受随机分组患者中，明确其基线分离菌为CABP的病原菌，且研究药物对其具有抗菌活性的所有患者。此包括自痰或血标本经标准培养方法获得病原菌的患者。

5）微生物学改良的意向治疗（m-mITT）人群

在mITT人群中，至少获一株基线病原菌的患者

6）临床可评价（CE）或符合方案（PP）人群

在mITT人群中，遵循试验方案重要组成部分的要求完成试验者。

7）微生物学可评价（ME）人群

在m-mITT人群中，遵循试验方案重要组成部分的要求完成试验者。

（2）非劣效界值

既往的临床试验数据显示，用药后3~5天，抗菌药物治疗的临床有效率一般不低于80%。既往观察结果显示，未行抗菌治疗的患者（通常病情较轻）临床有效率通常比经抗菌药物治疗者约低20%以上，故一般情况下非劣效界值取12.5%临床上是可以接受的。在某些特殊情况下，如抗菌谱较窄且临床急需的新的抗菌药物，非劣效界值可酌情宽宥，但一般也不超过15%，并应在试验开始前与监管机构充分沟通。如果以全因死亡为终点，历史数据亦支持12.5%作为非劣效界值，但是如果试验结果显示试验组死亡率高于对照组时，即使得到非劣效的结果，临床上也难以接受。

（3）样本量

抗菌药物一般都采用阳性对照，宜采用等比例分组，以提高功效。如，假定阳性对照的临床有效率为80%，试验组的预期临床有效率与对照组相同，取一类错误率α=0.025（单侧），二类错误率取β=0.1时，试验组和对照组各需216例（ITT）。非劣效研究一般要求ITT（mITT）结果和PP结果一致，为此，试验设计时要考虑可能出现的违背方案的受试者的比例（一般不超过20%）。

（4）风险-获益考虑

风险-获益考虑取决于所研究的人群。例如，对于一个目标为CABP重症住院患者的静脉输注用抗菌药物，由于某些特定类型的不良反应可在住院时监测，所以风险-获益考虑认为适当；但如果是治疗病情严重程度为轻度的门诊患者，此种类型不良反应可能导致风险-获益考虑为不适当。

16、说明书

药品说明书中[适应症]、[用法用量]、[不良反应]等各项内容撰写均基于临床试验结果。以说明书中的适应症为例，在CABP适应症中需列出由何种病原菌所致者，可列入适应症的细菌种类必须是CABP的目标病原菌，其所致感染临床疗效为治愈和微生物学疗效为细菌清除或假定清除。病例数需达该目标适应症观察例数的10％（至少10例）。有关说明书撰写详见《抗菌药物说明书撰写技术指导原则》中相关内容。

三、主要参考文献

1.  CFDA: 抗菌药物临床试验技术指导原则. 2015年.

2.  FDA: Guidance For Industry: Community-Acquired Bacterial Pneumonia: Developing Drugs for Treatment. January 2014.

3.  FDA: Guidance For Industry: Community-Acquired Bacterial Pneumonia: Developing Drugs for Treatment. March 2009.

4.  EMA: Guideline on the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections. January 2012.

5.  EMA: Addendum to the note for guidance on evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections (CPMP/EWP/558/95 REV 2) to address indication-specific clinical data. January 2013.

6.  FDA: Guidance For Industry: Evaluating Clinical Studies Of Antimicrobials In the Division Of Anti-infective Drugs Products. February 1997.

7.  EMA: Note for Guidance On Evaluation of Medicinal Products Indicated for Treatment of Bacterial Infections. October 2004.

8.  CFDA:抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则. 2017年.

9.  CFDA: 抗菌药物折点研究技术指导原则. 2017年.

10.      CFDA:抗菌药物说明书撰写技术指导原则. 2018年.

11.      U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute: Common Terminology Criteria  for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. November 2017.

12.      夏结来，中国临床试验统计学组工作小组. 非劣效临床试验的统计学考虑. 中国卫生统计. 2012, 29(2):270-274.

13.      中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版). 中华结核和呼吸杂志. 2016, 39(4):253-279

14.      Restrepo MI, Mortensen EM, Velez JA, Frei C, Anzueto A. A comparative study of community-acquired pneumonia patients admitted to the ward and the ICU. Chest 2008; 133(3):610-617.

15.      刘又宁, 陈民钧, 赵铁梅,等．中国城市成人社区获得性肺炎665例病原学多中心调查. 中华结核和呼吸杂志. 2006,29(1):3-8．

16.      Tao L，Hu B，He L, et al. Etiology and antimicmbial resistance of communitv—acquired pneumonia in adult patients in China．Chin Med J(Engl). 2012,125(17)：2967-2972．

17.      EMA:Guidance On the Evaluation of Medicinal Products Indicated for Treatment of Bacterial Infections, Rev 3 (draft). December 2018.