国家药品监督管理局关于发布生物等效性研究的统计学指导原则和 高变异药物生物等效性研究技术指导原则的通告（2018年第103号）
为保障仿制药一致性评价工作的顺利开展，国家药品监督管理局研究制定了《生物等效性研究的统计学指导原则》《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：1.生物等效性研究的统计学指导原则 2.高变异药物生物等效性研究技术指导原则 国家药监局 2018年10月17日
附件2 高变异药物生物等效性研究技术指导原则
一、概述
化学药物制剂生物等效性评价，通常采用平均生物等效性（Average
bioequivalence, ABE）方法，等效标准为受试制剂与参比制剂的主要药动学参数（AUC和Cmax）几何均值比的90%置信区间落在80.00%~125.00%范围内。 某些药物由于生物利用度过低、酸不稳定、吸收前的广泛代谢等原因，导致一个或多个药动学参数的个体内变异系数（Within-subject coefficient of variation, CVW%）大于或等于30%，称为高变异药物（Highly variable drug, HVD）。在其他因素不变的情况下，随着个体内变异增加，生物等效性研究所需受试者数量也会相应增加。对于高变异药物，采用常规样本量和等效性判定标准，有时即使参比制剂与自身相比较，也可能出现不能证明其生物等效的情况。 对于安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物，在充分科学论证的基础上和保证公众用药安全、有效的前提下，通过部分重复或完全重复交叉设计，根据参比制剂的个体内变异，采用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，可减少不必要的人群暴露，达到科学评价不同制剂是否生物等效的目的。 当采用RSABE方法进行生物等效性评价时，应首先根据药物体内过程特点等因素，分析造成药物制剂高变异特征的可能原因，结合预试验或文献报道结果，充分论证和评估采用该方法进行生物等效性评价的适用性。采用部分重复或完全重复交叉设计，在符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）相关要求的条件下，正式试验获得的参比制剂药动学参数个体内变异系数大于或等于30%时，方可适用RSABE方法进行生物等效性评价。 本指导原则旨在为开展以药动学参数为主要终点指标的高变异化学药物生物等效性研究时，如何进行研究设计、样本量估算、统计分析、结果报告等方面提供技术指导。
二、研究总体设计
研究总体设计的目标为采用科学的方法最大程度地降低生物等效性评价的偏倚。 （一）试验设计
应根据药物特点，综合考虑拟定的统计分析方法、受试者可获得性、残留效应等因素，选择非重复交叉设计、重复交叉设计或平行组设计。 1.交叉设计 （1）非重复交叉设计 非重复交叉设计是生物等效性研究常采用的标准设计，即两制剂、两周期、两序列、交叉设计。对于高变异药物，由于个体内变异较大，采用此种设计进行生物等效性研究时，需要适当增加样本量，以满足试验的检验效能。 （2）重复交叉设计 重复交叉设计可分为三周期部分重复（仅重复使用参比制剂）和四周期完全重复（重复使用参比制剂和受试制剂）交叉设计。重复交叉设计可保证同一受试者至少服用参比制剂两次，获得确切的参比制剂个体内变异系数，以决定是否采用RSABE方法进行生物等效性分析。常采用的重复交叉设计见表1和表2。 表1
两制剂、三序列、三周期重复交叉设计
表2 两制剂、两序列、四周期重复交叉设计
2.平行组设计 特殊情况下（例如长半衰期药物）可采用平行组设计。与交叉设计相比，平行组设计需要更大的样本量。 一般应采用单次给药进行高变异药物的生物等效性研究。若基于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗且治疗不可间断的患者，可在多次给药达稳态后，采用ABE方法进行高变异药物的生物等效性评价。 试验设计的其他要求可参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》及《生物等效性研究的统计学指导原则》。 （二）样本量估计
试验前需充分估计所需的样本量，以保证足够的检验效能。对于ABE方法，可综合考虑试验设计、检验水准、检验效能、制剂间平均生物利用度可能的差异、参比制剂药动学参数的个体内变异，建议充分考虑研究过程中可能的受试者脱落等因素，进行样本量估计。具体参见《生物等效性研究的统计学指导原则》。 RSABE方法的样本量估计可通过计算机模拟的方法；也可将参比制剂的个体内标准差SWR视为常数，先求得经调整的等效性界值，再代入到相应设计下基于ABE方法的计算公式求算，建议适当增加样本量进行保守估计。
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