三、数据处理和分析

（一）数据集

数据集事先需要在方案中明确定义，包括具体的受试者剔除标准。一般情况下，BE研究的数据集应至少包括药代动力学参数集（Pharmacokinetics Parameter Set，PKPS）、生物等效性集（Bioequivalence Set，BES）。用于不同药代动力学参数分析的受试者数量可能不同。

药代动力学参数集（PKPS）：包括接受过至少一次研究药物的受试者中获得的药代动力学参数数据集。本数据集的作用在于描述性统计受试者的药代动力学参数数据。

生物等效性集（BES）：通常包括至少一个周期且具有至少一个可评价药代动力学参数的统计分析集。本数据集是推断受试制剂和参比制剂是否生物等效的主要数据集。

（二）数据转换

建议对药代动力学参数（如AUC和C_max）使用自然对数进行数据转换。选择的对数转换方式应在试验过程中保持一致，且需在方案中指明。在生物等效性研究中，由于样本量较少，难以确定数据的分布。因此，不建议以对数转换后数据不服从正态分布，或原始数据服从正态分布为由，而使用原始数据进行统计分析。

（三）统计假设与推断

平均生物等效要求受试制剂和参比制剂的差异在一定可接受范围内，通过以下假设检验来进行统计推断。

其中μ_T为受试制剂对数变换后药代参数总体均数，μ_R为参比制剂对数变换后药代参数总体均数，θ为生物等效性界值。在设定的检验水准下，若拒绝原假设H₀，则表明生物等效。通常设定θ=ln（1.25），-θ=ln（0.8），即生物等效性要求受试制剂和参比制剂的GMR落在80.00%—125.00%范围内。

生物等效性标准应同时适用于各主要药代动力学参数，包括C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞。

通常情况下，如果研究药物包含多个组分，则每个组分均应符合生物等效性标准。

当T_max与药物的临床疗效密切相关时，通常采用配对非参数方法对T_max进行差异性检验。

（四）数据分析

1.概述

2.交叉设计

对于交叉设计，建议使用线性混合效应模型进行分析计算。

3.平行组设计

建议采用基于正态分布均数差值的置信区间构建方法。

（五）离群数据处理

通常不建议剔除离群值。必要时需要针对离群值进行敏感性分析，即评价剔除和不剔除离群值对生物等效性结果的影响。如果结论不一致，需解释说明并分析原因。

（六）其他问题

如果一个交叉设计是在两个及以上的中心进行，统计模型中应该考虑中心效应。所用模型应该能估计不同中心的效应，反映不同中心的实际情况，并说明来自不同中心的试验数据是否可以合并进行分析。

如果存在多种受试制剂和/或多种参比制剂，通常会有多个生物等效的假设检验。若多个假设检验需同时满足，则无需进行I类错误的调整；若不要求同时满足，则需对I类错误进行调整，调整的方法有Bonferroni法、Hochberg法等。

一、结果报告

结果报告中应对以下内容进行详细说明。

（一）随机化

应具体说明试验用的随机化系统和随机化方案，包括随机化控制的因素、区组、种子数等，并附有随机化数字表。

随机化的结果应用表格描述，其中包含受试者编号、每一周期的用药情况，以及随机化控制的因素等。随机化结果可在附录中展现。

（二）统计学方法

应说明所采用的统计学方法，包括药代动力学参数的计算方法、分析模型和等效性检验方法、对数转换等内容。还需说明使用软件的名称与版本号。

（三）统计分析结果

应提供每个受试者给药后的检测成分浓度检测结果。在附录中应同时给出算术坐标以及对数坐标下每个受试者给药后的药时曲线、不同药物制剂的平均药时曲线。

应提供每个受试者的药代动力学参数结果，包括受试制剂和参比制剂的算术均值、几何均值、标准差和变异系数。

应提供包含序列内嵌套受试者、序列、周期和制剂因素的混合效应模型结果。若存在其他还需考虑的因素，也应包含在模型中。

应提供药代动力学参数几何均值比及其置信区间估计结果。

二、数据管理

以注册上市为目的的生物等效性研究的数据管理可参考临床试验数据管理相关技术要求。

生物等效性研究中生物样本分析等数据为外部数据，在样本分析及相关数据传输过程中应保持盲态，并按照提前制定的传输协议进行数据传输。试验涉及到的生物样本分析、数据传输和统计分析相关的计算机化系统应经过验证并保持验证状态。

三、参考文献

1.CFDA：以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则. 2016年3月.

2.CFDA：药物临床试验的生物统计学指导原则. 2016年6月.

3.FDA：Guidance for Industry: Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence. Jan 2001.

4.EMA：Guideline on the Investigation of Bioequivalence. Aug 2010.

5.EMA：Questions & Answers: Positions on Specific Questions Addressed to the Pharmacokinetics Working Party. Nov 2015.

四、术语表