2.3 围产期毒性试验（III段）
2.3.1试验目的
包括上述生命周期中的C阶段至F阶段，检测从胚胎着床到幼仔离乳给药对妊娠/哺乳的雌性动物以及胚胎和子代发育的不良影响；由于对此段所造成的影响可能延迟，试验应持续观察至子代性成熟阶段。 评价内容包括妊娠动物较非妊娠雌性动物增强的毒性、出生前和出生后子代死亡情况、生长发育的改变以及子代的功能缺陷，包括F1代的行为、性成熟和生殖功能。 2.3.2动物选择
至少采用一种动物，推荐用大鼠。妊娠动物数应满足数据分析的需要，通常大鼠不少于20只/组（注释9）。 2.3.3 给药期
雌性动物给药期应从胚胎硬腭闭合至哺乳结束(即上述生命周期中的C阶段至E阶段)，通常，大鼠为妊娠第15天至离乳（出生后第21天）。 该段试验并不完全包括由离乳期至青春期阶段给药，也不研究育龄期缩短的可能性。为了检测可能用于婴幼儿和儿童期药物的不良影响，应考虑具体情况，选择特定年龄段子代直接给药，进行相关试验研究。 2.3.4 动物处理
雌性动物分娩并饲养其子代至离乳，每窝选择雌、雄子代各1只，饲养至成年，然后进行交配检测其生殖能力。 2.3.5 观察指标
试验期间(母体动物)： -
体征和死亡情况，至少1次/天 -
体重及体重变化，分娩前至少2次/周（注释12） -
摄食量，分娩前至少1次/周 -
其他毒理研究中已证明有意义的指标 -
妊娠期 -
分娩 终末检查（用于母体，可行时也用于子代)： -
剖检所有成年动物 -
保存肉眼观察出现异常的器官，必要时进行组织学检查，同时保留足够的对照组动物相应器官以便比较 -
着床(注释12) -
畸形 -
出生时存活的子代 -
出生时死亡的子代 -
子代出生时体重 -
离乳前后的存活率和生长/体重，性成熟程度和生育力，应说明是否进行了窝仔动物剔除 -
体格发育(注释14) -
感觉功能和反射(注释14) -
行为(注释14) 3、其他试验方案
可根据受试物、拟用适应症及临床用药等特点，综合考虑其他试验方案，以全面、合理地反映受试物的生殖毒性特点（注释6）。以下为可采用的其他试验方案的两个例子。此外，能全面、合理地反映受试物生殖毒性特点的试验方案也是可以接受的。 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物）
如果将生育力和围产期试验连贯在一起全程给药，则可对生殖过程从A到F各阶段的情况进行评价。假如该试验中包括了对胎仔的检查，且在足够高的给药剂量下得出了明确的阴性结果，可不再进行进一步的啮齿类动物生殖毒性试验。 胎仔结构异常检查也可在附加的一项（或多项）胚胎-胎仔发育试验中进行，而成为两段试验。 此外，还应进行第二种动物胚胎-胎仔发育影响试验。推荐采用家兔。 3.2 两段试验设计（啮齿类动物）
如果其中包括对胎仔的检查，最简单的两段试验设计为生育力试验和围产期试验。目前研究认为，如果受试物在动物中的暴露量达到人体暴露量以上的足够范围时，围产期试验中并未发现其对产前发育有影响，那么在大多数情况下，再进行胎仔检查也不能显著改变其危险性评价的结果。 生育力试验中雌性动物给药期可持续至胚胎硬腭闭合，并参照胚胎-胎仔发育试验中的方法对胎仔进行检查。这种与围产期试验联合考虑的两段试验设计，可进行“常用的试验方案”中要求的所有检查。 此外，还应进行第二种动物胚胎-胎仔发育影响试验。推荐采用家兔。 （三）毒代动力学
本指导原则中的毒代动力学，系指结合生殖毒性试验进行的考察药物系统暴露的代谢动力学研究。毒代动力学可以描述实验动物的系统暴露与暴露剂量、暴露时间和毒理学结果之间的关系。本指导原则中毒代动力学研究的主要目的在于分析生殖毒性试验的结果，并利于不同的毒理学试验结果间进行科学合理的比较，为临床用药的风险评估提供参考。 毒代动力学试验应选择合适的时间点采样测定，从而获得药时曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等参数。某些药物应结合药物血浆蛋白结合率来评价系统暴露量。毒代动力学数据可以来自生殖毒性试验的全部动物，也可以来自部分动物。毒代动力学数据应包括胎仔/幼仔数据，以评价药物和/或代谢产物能否通过胎盘屏障、能否通过乳汁分泌。此部分动物可以包括低、中、高剂量组的动物，以便估算高剂量药物在动物体内的动力学过程是否属非线性动力学过程。 建议创新性药物进行毒代动力学研究。
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