六、参考文献
1、生殖毒性试验。见：新药（西药）临床前研究指导原则汇编（药学、药理学、毒理学）。中华人民共和国卫生部药政局，1993:216-217 2、生殖毒性和发育毒性。见：周宗灿主编，毒理学基础，第二版。北京医科大学出版社。北京，2000: 128-143 3、ICH Steering Committee. Harmonised
Tripartite Guideline S5A: Detection of toxicity to reproduction for medicinal products. 4、ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline S5B: Maintenance
of the ICH guideline on toxicity to male fertility. 5、ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline M3: Non-clinical
safety studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals. 6、生殖发生毒性试验。见：日本临床前研究指导原则解说。药事日报社，2002：49-62 7、Omori Y. Principles and guidelines a review of recommendations ( on
detection of toxicity ) in the three regions. In: P.F. D’Arcy and D.W.G. Harron
edited, Proceedings of the First International Conference on Harmonization. 8、EEC guidelines: Detection of toxicity to reproduction for medicinal
products including toxicity to male fertility. 9、FDA. Reviewer guidance: Integration of study results to assess concerns
about human reproductive and developmental toxicities. 七、著者
《药物生殖毒性研究技术指导原则》课题研究组。 八、相关注释
注释1：妊娠动物的药代动力学
由于妊娠和哺乳期动物存在生理方面的迅速变化，其药代动力学可能出现改变，最好采用分段（分二段或三段）的研究方法
。在制定试验研究计划的过程中，药代动力学资料（常来源于非妊娠动物），可为判断动物种属的总体适用性提供信息，也可有助于研究方案的确立和剂量的设定。在试验过程中，药代动力学研究可以为设定给药剂量提供参考，也可提示其与预期结果是否存在明显偏差。 注释2：动物选择
应注意选用与人类相关的动物。如果已有的药代动力学、药理毒理研究信息能显示某种属与人类相关，则可仅采用此一种动物进行试验。如果某一种属动物未表现出（与第一种动物相同的）与人类的相似性，则将其选作第二种动物的价值很小。 所有的动物种属都有其优点，例如，大鼠，其次是小鼠，都可用作进行生殖毒性研究通用的较佳动物种属。家兔作为非啮齿类动物用于胚胎毒性研究，也可用于生育力研究。家兔和犬的精液样品可不借助于痛苦性的技术（如电刺激采精）而获得，可用于精液分析研究。 其他大多数动物种属通常不适合用于生殖毒性研究，这些动物可能仅仅适合用于进行某些特定的试验研究。 所有动物种属都有其不足之处，例如： 大鼠：对性激素敏感；不适合用于多巴胺受体激动剂的研究，因其早期妊娠的发生和维持所依赖的激素主要是催乳素；妊娠后期对非甾体抗炎药高度敏感。 小鼠：代谢率高，易惊、群体畸形现象（所有种属动物均会出现）特别明显，胎仔小。 家兔：常缺乏药代动力学和毒理资料，对一些抗生素和消化道功能紊乱敏感，临床表现的解释较困难。 豚鼠：常缺乏药代动力学和毒理资料，对一些抗生素和消化道功能紊乱敏感，胎仔发育期长，历史背景资料不足。 家猪和/或小型猪：群体畸形的背景情况多变,所需的受试物量大，需要较大饲养空间，历史背景资料不足。 白鼬：如果不采用特殊的管理系统，只能季节性繁殖（其成功与否主要取决于人和动物的相互影响），历史背景资料不足。 仓鼠：静脉给药虽非不可能，但相当困难，会将受试物存于颊部小囊中而影响实际给药量，攻击性非常强，对肠道功能紊乱敏感，对许多受试物有过度敏感的致畸反应，胎仔小。 犬：季节性繁殖，多近亲繁殖，历史背景资料不足。 非人灵长类动物：与其他种属动物一样，其药代动力学情况与人不同，历史背景资料不足，常常因为其只数太少而难以进行危险性评估。更适合用于进行明确生殖毒性物质（该毒性已比较肯定）特性的试验研究，而不是评估其危险性。 注释3：整体动物以外的其他试验系统
已经建立了一些整体动物以外的其他试验系统，并在预试验研究（“预筛选”或“优先选择”）和后续试验研究中采用。为对同系的一组受试物进行预试验，研究清楚其中至少一种受试物对整体动物的可能作用较为重要（可推断其作用）。据此，可选择一些受试物进行更进一步的试验。 从后续研究或进一步明确受试物的作用特征上考虑，其他试验系统可能有助于详细研究某些可观察到的发育过程，例如，揭示具体毒性机理、明确（药物）浓度-反应关系、选择“敏感（生长发育）阶段”，或检测已知代谢产物的作用。 注释4：剂量选择
剂量选择是生殖毒性试验设计的关键问题之一。可根据已有的研究资料来选择高剂量，如果已有资料信息不足，应进行预试验。大约2～4周重复给药毒性试验研究的周期，与各段生殖毒性研究设计的很接近。若选择与重复给药毒性研究相似的剂量，可参考全身毒性表现，以分析对生育力方面的影响。 生殖毒性研究中存在许多可变因素，剂量-反应关系趋势的存在与否，是判断效应与药物相关性的一个关键性依据。由于剂量-反应关系曲线可能是陡直的，故不建议设计宽的剂量间距。若试图通过一项研究来分析效应的剂量-反应关系，应至少设三个剂量组和适当的对照组。若还不能确定其剂量-反应关系，应增设剂量组，避免剂量间距过大，并应确定生殖毒性方面“未观察到不良反应的剂量水平”。 在剂量选择时参考药代动力学研究结果是重要的，若剂量的增加并不导致血浆和组织中浓度的升高，则增加剂量的意义很小。剂量间距的大小取决于药代动力学和其他毒性研究结果。应优先考虑尽量小的剂量间距。 注释5：给药途径选择
通常，给药途径与临床拟用途径一致，但如果药代动力学研究结果显示，某种给药途径下机体中的暴露量（如AUC）更高，此时，选用暴露量更小或实际操作相当困难的给药途径（如吸入给药）的意义可能较小。 经口给药，通常使用灌胃给药法。掺食法（饲料/饮水）给药时，往往达不到预期剂量或不能准确给药，因此一般不采用。 注射给药，应注意受试物的性状及其局部安全性。静脉注射时，应注意控制注射速度，防止药液泄漏。腹腔注射时可能会对子宫或胎仔直接产生作用，故采用妊娠动物进行试验时，一般不用该途径。 有时也可采用皮下或肌内注射途径。 对于临床上局部应用（皮肤、眼、耳等）的受试物，可采用其他的给药途径替代。皮肤给药时，应避免动物舔食、与笼子摩擦和剃毛时的皮肤损伤。皮肤给药的替代途径，可采用吸收途径类似的皮下注射。 当选择的给药途径与临床拟用途径不同时，应说明依据。
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