（三）药代动力学

有效剂量下的药代动力学行为是阐明药物有效性的基础之一。测定受试物发挥药效时的暴露量（见注释4），与毒代动力学数据比较，有助于判断受试物的安全范围；与人体药动学参数进行比较，有助于在临床试验早期预测受试物的有效性和进一步调整临床试验的给药方案，因此应在临床前测定受试物发挥药效时原型或活性代谢产物的暴露量。应着重关注受试物在毒性靶器官和肿瘤组织中的分布。

对于细胞毒类抗肿瘤药物的特殊给药体系（如脂质体、乳剂等），其药动学研究的重点在于与普通制剂或已上市特殊给药体系的比较，包括药动学参数和药物组织分布的比较。如果受试物设计为肿瘤靶向制剂，应测定模型动物肿瘤组织中的药物浓度，以初步提示是否达到肿瘤靶向的设计目的。应关注药动学行为差异可能导致的毒性反应的不同，并进行必要的安全性研究。

三、安全性研究

细胞毒类抗肿瘤药物的毒性易发生于代谢旺盛的组织，通常毒性作用大，安全范围小，具有蓄积性和延迟性，因此与其他化学药物相比，其安全性研究具有一定的灵活性和特殊性。

细胞毒类抗肿瘤药物非临床安全性研究的目的主要包括：（1）估算I期临床试验的起始剂量；（2）预测受试物的毒性靶器官或靶组织；（3）预测受试物毒性反应的性质、程度和可逆性；（4）为临床试验方案的制订提供参考。

本指导原则中非临床安全性研究的各项要求的提出，很大程度上是基于目前肿瘤病人缺少有效临床治疗手段，预期生存期较短。但事实上，不同类型肿瘤的临床治疗现状并不完全一致。因此在对具体的药物进行安全性研究时，应考虑到临床拟定适应症和用药人群的特点，不能简单套用。

（一）急性毒性试验

细胞毒类抗肿瘤药物急性毒性试验的主要目的是考察受试物的毒性作用，了解其毒性靶器官，并测定其最大耐受量。试验应分别采用啮齿类和非啮齿类动物进行，给药途径尽可能与临床拟用的给药途径相同，恢复期至少为14天。经结构改造获得的化合物或特殊给药体系应进行与母体化合物或原剂型对比的急性毒性试验。

建议在急性毒性试验中进行毒代动力学研究。

（二）长期毒性试验

细胞毒类抗肿瘤药物长期毒性试验的主要目的在于估算I期临床试验的起始剂量，预测受试物的毒性靶器官、毒性的性质、程度、剂量反应关系和可逆性。与其他药物比较，细胞毒类抗肿瘤药物的长期毒性试验更关注受试物的最大耐受量。

细胞毒类抗肿瘤药物长期毒性试验的设计应充分考虑到受试物自身的特点。应根据受试物不同的生物学特点选择合适的试验动物，试验一般分别采用啮齿类和非啮齿类动物进行。试验一般至少设立高、中、低三个剂量给药组和一个溶媒（或辅料）对照组。经结构改造获得的化合物或特殊给药体系应考虑增加母体化合物或原剂型对照组。试验给药剂量应统一按体表面积表示。高剂量应充分暴露受试物的毒性反应，并尽量寻找到受试物的最大耐受量；低剂量应可引起动物出现较轻的毒性反应。给药途径和给药方式（例如静脉滴注和静脉注射等）应尽量与临床拟定的用法一致。由于细胞毒类抗肿瘤药物可能具有蓄积或延迟毒性，长期毒性试验的恢复期一般不应短于28天。

在细胞毒类抗肿瘤药物的开发过程中，推荐选择用不同给药期限的长期毒性试验来分别支持不同阶段的临床试验，以降低开发风险。也可以在临床前完成支持药物上市的长期毒性试验。

通常，注册申请人应在临床试验前完成啮齿类和非啮齿类动物连续给药至少2个给药循环或4周的重复给药试验。虽然申请人在临床I/II期试验中常常会探索不同的给药方案，但原则上，支持受试物进行I/II期临床试验的长期毒性试验的给药期限不应短于临床试验周期，给药间隔不能长于临床试验中的最短给药间隔。在III期临床试验前，申请人应完成给药期限通常为6~8个给药循环或6个月的重复给药毒性试验，试验的给药频率应尽量与拟定的III期临床试验用药频率相同。

除常规观测指标外，长期毒性试验应根据受试物特点、文献报道和同类药物已知的临床不良反应（如骨髓毒性、神经毒性、胃肠道毒性、心脏毒性等），设计具有针对性的观测指标或进行进一步的研究。

（三）一般药理学试验

一般药理学试验主要是研究受试物在治疗范围内或治疗范围以上剂量时，对生理功能的潜在不良影响。细胞毒类抗肿瘤药物需在临床试验前完成一般药理学试验。

（四）局部刺激性试验

细胞毒类抗肿瘤药物可能直接对用药局部产生毒性作用，应在I期临床试验前完成临床拟用途径的局部刺激性试验。此项试验可单独进行，也可结合长期毒性试验进行。

（五）遗传毒性、生殖毒性和致癌性试验

由于细胞毒类抗肿瘤药物通常首先在没有其他治疗手段的受试者中进行临床试验，因此遗传毒性试验并不一定在临床前完成。

细胞毒类抗肿瘤药物的作用机制决定了其很可能具有生殖毒性，鉴于其主要用于晚期肿瘤病人，因此可不进行生殖毒性试验。

由于临床用药人群的预期生存期较短，细胞毒类抗肿瘤药物通常也不需要进行致癌性试验。

（六）毒代动力学

毒代动力学结果既可以描述实验动物的暴露量与给药剂量、暴露时间和毒理学结果之间的关系，也可用于估算受试物的安全范围，为I期临床耐受性试验设计提供参考。细胞毒类抗肿瘤药物应在长期毒性试验中进行毒代动力学研究。

四、非临床研究向临床试验的过渡

药物非临床研究的最终目的是预测受试物的临床有效性和安全性，判断其能否进入临床试验，并为临床试验的设计和临床合理用药提供参考。细胞毒类抗肿瘤药物应尤其关注以下两点：

（一）关于临床试验起始剂量

如前所述，细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究的目的之一是估算安全的I期临床试验起始剂量。长期毒性试验中测得的受试物的最大耐受量（按体表面积计算）是估算I期临床试验起始剂量的重要因素之一。通常I期临床试验起始剂量不应高于啮齿类动物最大耐受量的1/10和非啮齿类动物最大耐受量的1/6。在估算I期临床试验起始剂量时，还应同时考虑到动物和人体之间生理、生化以及药代动力学等方面的差异。

（二）关于临床试验瘤种

细胞毒类抗肿瘤药物需要通过II期临床试验中的瘤种筛选，最终确定拟开发的临床适应症。非临床有效性研究结果是II期临床试验筛选瘤种的依据之一。

药物研发目的不同（如针对某一适应症筛选化合物、针对某一化合物筛选适应症、已上市药物结构修饰等）会影响非临床研究方案的设计。不同的研究方案可能会为II期临床试验瘤种的筛选提供不同的支持信息。需在对I期临床试验研究结果、受试物的作用机制、同类药物的临床适应症、非临床有效性研究结果等进行综合评价的基础上，确定II期临床试验拟筛选的瘤种。