关于印发手性药物质量控制研究等4个技术指导原则的通知 国食药监注[2006]639号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 为科学规范和指导药物研究工作，保证药物研究质量，国家局组织制定了《抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则》、《手性药物质量控制研究技术指导原则》、《药物生殖毒性研究技术指导原则》和《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》等4个研究技术指导原则，现予发布，请参照执行。 附件：1．抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则 2．手性药物质量控制研究技术指导原则 国家食品药品监督管理局 二○○六年十二月十九日 手性药物质量控制研究技术指导原则 一、概述 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。具有手性的化合物即称为手性化合物。手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。 手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】： 1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。 2） 两个对映体具有完全相反的生物活性。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。 3） 一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。 4） 两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。 5） 两个对映体具有完全相同的生物活性【3】。如普罗帕酮的两个对映体都具有相同的抗心率失常作用。 正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】中要求在对手性药物进行药理毒理研究时，应分别获得该药物的各立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学指导原则的基础上，并充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药学研究提供一般性的指导。本指导原则中所说的手性药物主要针对单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。 由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本指导原则时，还应具体问题具体分析：在遵循药品研发的自身规律以及手性药物一般要求的基础上，根据所研制药物的特点，进行针对性的研究。如采用本指导原则以外的研究手段与方法，则该方法或手段的科学性和可行性必须经过必要的验证。 二、手性药物药学研究的基本思路 手性药物药学研究的基本思路为：除了要遵循已有的各项药学研究指导原则外，还需要针对手性药物的特点进行研究。各项研究的具体要求如下：在原料药制备工艺研究时，应根据手性中心的引入方式，采取有效的过程控制手段，严格控制手性原料与每步反应产物的光学纯度；在结构确证时，需根据化合物本身的结构特点，并结合其制备工艺、结构确证用对照品及文献数据等已有的研究基础，选择合适的方式来证明该药物的绝对构型；在选择制剂的剂型、处方与工艺时，应注意保持手性药物构型的稳定，不产生构型变化；质量研究时，应结合工艺与各手性中心的稳定性确定需研究控制的立体异构体杂质，并注意验证各种手性分析方法的立体专属性；在制订质量标准时，应综合各方面的研究数据，合理有效地监控产品的光学特性与光学纯度；在稳定性研究时，应设立灵敏、立体专属性的光学纯度检测指标，以监测构型的稳定性。 各项药学研究之间也是紧密联系、相互印证的，需要随时参考其它研究的结果，以使整个药学研究工作更为全面与准确。下面分别论述各药学研究间的关系： 对于通过化学合成制备的手性药物来说，在确证其构型时，应充分利用从制备工艺中所获取的信息，为结构确证提供必要线索，从而使结构确证研究更容易进行。当原料药中的某一个手性中心是从起始原料或试剂中引入的，并且在后续的反应过程中，该手性中心并未受到影响，或对手性中心构型的影响是明确而定量发生的，此时，如果该起始原料或试剂的立体结构是已知的，根据已知的原材料立体结构及相关的制备工艺，通过经典的化学相关法即可确证原料药中该手性中心的构型。 在鉴定立体异构体杂质的结构时，也可以结合制备工艺中各步反应的机理与可能的副反应来综合分析，确定杂质的可能结构范围后，再选择针对性强的结构确证方法加以验证，以减少杂质结构确证研究的工作量，降低其难度。 分析确定了在工艺中产生的立体异构体或其它杂质的结构后，还可以帮助我们进一步了解反应的机理，优化工艺条件，尽量减少反应副产物的生成。所以杂质的结构确证反过来又可以指导工艺的优化。 质量研究时应结合制备工艺，分析工艺中可能产生的手性杂质，确定须在质量研究中分析检测的目标杂质，然后根据这些杂质是属于非对映异构体还是对映异构体，选取合适的分析方法，并且有针对性地对这些杂质的检测方法进行验证。 质量标准的控制必须与原材料的源头控制及生产的过程控制相结合才能切实控制上市产品的质量，尤其对于含多个手性中心的药物更是如此。因为立体异构体的数量与手性中心的数目成指数关系，在手性中心较多（一般大于或等于3）时，仅通过终产品的质量标准来控制所有的立体异构体杂质，在技术上有一定的难度，有时甚至做不到。这时一定要根据工艺中手性中心的引入方式，合并采用源头控制及生产的过程控制，来全面控制产品的光学纯度。这样既能有效地控制产品的光学纯度，又能合理地降低终产品质控的难度。 其次，通过了解制备工艺，可以帮助我们全面掌握产品的质量控制情况，分析可能产生的工艺杂质，从而在标准中进行合理的控制。对于手性药物来说，我们可以通过了解手性中心的引入方式，分析各种手性杂质产生的可能性，在采用科学合理的分析方法获取足够数据的基础上，才能明确在质量标准中需控制的各种立体异构体杂质。 首先，质量研究应对稳定性研究中采用的手性分析方法进行全面的验证工作，以保证分析方法的立体专属性。其次，根据稳定性研究中手性杂质的变化情况，判断手性药物的构型在各种环境因素的影响下，以及放置过程中是否稳定，是否有构型变化现象的产生，从而确定是否需在质量标准中控制这些手性杂质。 |
