根据研究目的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验与长期留样试验等。手性药物稳定性研究基本原则和方法总体上与普通化学药物一致，但手性药物稳定性试验还需重点考察药物构型的稳定性，即通过设立适宜的光学纯度检查项目和采用灵敏、立体专属性的检查方法（如立体异构体检查等），考察原料药或制剂中手性药物的光学纯度或立体异构体比例变化情况。 一般来说，监控手性药物光学纯度的检测指标有比旋度及立体异构体限度检查。通常情况下，仅采用比旋度作为检测指标是不完善的，很难准确地反映构型的变化情况。所以建议采用立体异构体限度检查这一比较灵敏的指标进行稳定性监控，并注意其实测数值的变化情况。另外，由于立体异构体包括对映异构体与非对映异构体，在选择监控对象时要考虑产品的结构特点，有时仅监测对映异构体可能并不全面。对于含一个以上手性中心的化合物，只有当所有的手性中心的构型均发生转变时，才会得到该手性药物的对映异构体，而这种可能性相对较小。实际上更可能发生的情况往往是分子中仅有一个或两个手性中心的构型发生了改变，从而产生非对映异构体杂质。所以在这种情况下，应根据前期的相关试验数据、理论分析或文献调研的结果，针对性地监测相应的立体异构体的含量，以更准确地反映该手性药物构型的稳定性。 影响因素试验一般需进行热、湿、光照考察，也可以根据药品的性质设计其他试验，如考察pH值、氧化等因素对药品构型的影响；对于需要溶解或者稀释后使用的药品，如注射用无菌粉末，应考察临床使用条件下的稳定性。上述研究中均需注意考察药物构型的变化情况。 通过对手性药物加速试验和长期留样试验中药物构型稳定性的考察，可以反映药品在加速和正常贮藏条件下构型的稳定情况。 在制剂的稳定性研究中也要注意监控活性成分构型的变化。即使已证明原料药的构型在一般情况下是稳定的，也不能保证其与制剂中各辅料共存时，在特定的制剂工艺条件（酸、碱、溶液状态、高温等）下，构型仍然稳定。所以，仍有必要在制剂中监测其构型的稳定性。 绝对构型(Absolute Configuration)：手性分子中，不对称中心上各个取代基在空间的排列。本文中简称构型。 相对构型（Relative Configuration）：手性分子中，不对称中心的构型是通过与已知构型的手性中心或物质相比较而得到的。 R构型(R
Configuration)：手性分子中，连接到不对称中心碳原子上的不同原子或基团a，b，c，d，以a>b>c>d顺序排列。如果从中心碳原子到最小的基团d方向，观察到a→b→c是顺时针方向，则这个碳中心的构型被定义为R。 S构型(S Configuration)：手性分子中，当连接到不对称中心碳原子上的a，b，c，d是不同基团时，以a>b>c>d顺序排列。如果从中心碳原子到最小的基团d方向，观察到a→b→c是逆时针方向，则这个碳中心的构型被定义为S。 注：其它元素如P、S、N等或其它手征性形式的绝对构型的表示方法请参考相关专业书籍。 对映异构体(Enantiomers)：其分子为互相不可重合的镜象的立体异构体。 非对映异构体(Diastereoisomers)：对于分子中具有二个或多个不对称中心，并且其分子互相不为镜象的立体异构体，常简称为“非对映体”。 外消旋体(Racemate)：由等量的两个对映体组成的混合物。由于其作用相互抵消，因此表现为不能使偏振光旋转，因而无光学活性。 左旋体（Levorotatory）：当偏振光通过旋光性物质时，能使偏振光振动平面按逆时针旋转的立体异构体；以（-）表示。 右旋体（Dextrarotatory）：当偏振光通过旋光性物质时，能使偏振光振动平面按顺时针旋转的立体异构体，以（+）表示。 光学纯度(Optical purity)：根据实验测定的旋光度，在两个立体异构体混合物中，一个异构体所占的百分数。现在常用对映体或非对映体纯度来代替。 1． 黄晓龙.浅谈在立体异构体新药的研究中需注意的问题. 中国新药杂志，2001，10(1)：65～67。 2． 杜玉民，刘伟娜，白希瑞.手性药物。临床荟萃，2003，18（20），1196－1197。 3． 尤启冬，林国强.手性药物——研究与应用。化学工业出版社，2004，北京。 4． 黄晓龙. 美国FDA关于开发立体异构体新药的政策简介. 中国新药杂志，2000，9（9）650～652。 5． 林国强，陈耀全，陈新滋，等.手性合成——不对称反应及其应用（第二版）。科学出版社，2005，北京。 |
