三、上市申请的获益-风险评估 （一）获益-风险评估框架 新药上市申请和沟通交流中建议使用获益-风险评估框架进行评估。获益-风险评估框架作为一种相对结构化的定性方法，包括了获益-风险评估中的重要考虑因素、支持性证据和不确定性。获益-风险评估按照适应症进行，如果药物申请多个适应症，建议考虑分开对每个拟申请适应症单独进行获益-风险评估。 获益-风险评估框架主要包括以下内容： 1、治疗背景：包括药物拟治疗疾病背景、现有治疗选择，及其支持性证据、不确定性以及结论。 2、获益：对目标人群产生的有益影响，及其支持性证据、不确定性以及结论。 3、风险和风险管理：药物相关的不良事件及其他不利的影响及其支持性证据、针对风险提出的措施、不确定性以及结论。 4、获益-风险结论：在当前治疗背景下，综述药物获益和风险的支持性证据以及不确定性、风险管理计划、支持监管决策的理由。 应注意提供完整、平衡、易理解的获益和风险情况，例如应确保包括所有重要的获益和风险结果。 （二）获益-风险评估内容 1. 重要考虑要素 1.1 治疗背景 （1）拟治疗疾病背景 ●适应症：预期临床用途（治疗、预防、诊断的疾病）、目标适应症人群、拟治疗疾病目标（治愈、缓解等）； ●与目标适应症人群最相关或对目标适应症人群影响最大的疾病信息（如发病率、持续时间、患病率、死亡率、与健康有关的生活质量、亚组人群临床结局和严重程度的重要差异）； ●拟治疗疾病对社会和公众健康的影响（如感染性疾病的预防和控制不良的影响）。 （2）现有治疗选择 ●针对拟治疗疾病目前已批准的药物治疗方案和标准治疗，包括其有效性、安全性、耐受性、依从性和其他局限性；对于使用不同药理学类别（或其他分类方式）药物治疗的疾病领域，可以根据分类进行分组和评价，进行简要的分析。 ●用于目标适应症人群其他干预措施的有效性和安全性，例如临床诊疗指南推荐的其他药物或非药物干预措施（如医疗操作、外科手术、饮食调整、物理治疗等）； ●在有效性、安全性、耐受性、依从性、现有治疗负担方面对新的治疗药物的临床需求等； 如不同地区现有治疗选择存在重大差异，应进行说明；如目标适应症人群无有效治疗手段，也应进行说明。 1.2 获益 用于获益-风险评估的主要获益数据总结，代表对目标人群产生的有益影响。通常，包括主要疗效指标以及与临床相关的重要次要指标。获益并不局限于疗效（例如，特定情况下依从性的提高也可能是获益）。 （1）临床试验的优势和局限性，包括试验设计，及其对评价药物有效性的潜在影响； （2）终点指标与临床结局的相关性：评估或预测患者重要临床结局的能力；如使用替代终点，应说明替代终点预测临床获益的可预测性以及该预期的依据。 （3）临床获益包括但不限于： ●疗效的性质（如延长生存期、治愈/改善疾病、延缓疾病进展、改善功能或生活质量、缓解症状、预防疾病包括预防传染病、提高患者依从性）。 ●疗效的大小和统计不确定性的估计（如置信区间），以及特定大小获益的临床价值。比如，研究人群与对照人群之间的疗效的差异可以采用发生频率的绝对差异进行描述，在某些情况下也可采用相对差异（例如，如果研究药物的应答率为 20%，对照组为 10%，绝对差异为 10%［即 20%-10%］；相对疗效为 2［即 20%/10%］，研究药物相对于对照药应答率升高了 100%［即（20%-10%）/10%］）。对于连续变量的终点，应包括评估的背景、基线状态、疗效评估时间点的水平，有临床意义的变化值。 ●临床试验人群中治疗效果的分布（主要关注亚组人群与总人群结果的一致性，同时关注各亚组间治疗效果的差异，如是否存在治疗效果更好的亚组人群，或治疗效果缺乏的亚组人群）； ●治疗时间进程（如起效时间）和疗效持续时间； ●与其他治疗方案联用时，可确认的由该药物产生的获益； ●主要获益的变异性，如按年龄、性别、种族、器官功能、疾病严重程度或遗传多态性定义的相关亚组人群。 ●评价获益数据的强度。 （4）在确认总体人群获益的基础上，存在未满足需求的亚组人群（如对现有治疗手段无充分反应的患者）的获益； （5）不同临床试验、或同一临床试验不同疗效指标，显示临床获益结果的一致性； （6）将临床试验已证明的获益推广至医疗实践中可能使用该药物人群的可能性（如临床试验中未全面研究的老年患者或伴有合并症患者）； （7）药物重要特征：如负担较轻的给药方案或给药途径； （8）药物暴露（如血中的药物水平）和获益间的关系。 1.3 风险和风险管理 用于获益-风险评估的代表主要风险的数据总结。可能考虑的风险还包括药物相互作用、非临床研究中确定的风险、患者之外的其他风险（例如胎儿、药物制备和给药者），以及基于药理学分类或现有数据的风险。误用、滥用或意外暴露的可能性，以及相关的不良结局也要一并考虑。 （1）安全性证据的可靠性、充分性、局限性以及对药物风险评价的潜在影响，包括试验设计（例如，是否设盲、有无对照、对照药选择）、试验数量、样本量的大小、以拟用剂量治疗的相关亚组人数、暴露持续时间的长短、监测频率的合理性、数据收集和随访的完整性、重要亚组的情况等，均可影响安全性证据的强度； （2）观察到的不良事件/安全性信号及其临床意义，包括： ●研究人群中不良事件的时间进程（即发生和缓解的时间、事件发生频率是否在给药初期最高随后降低或随时间进程相对恒定或随暴露累积而增加）、严重程度（包括对个体患者的影响和/或公众健康的影响）、发生频率（包括组间发生频率的差异、与药物浓度的相关性）、可逆性、效应大小的估计及其统计上不确定性的估计（如置信区间）； ●预测、监测、预防和/或管理不良事件的难易程度。如在不考虑其他因素的情况下，通过一般实验室检查基本可监测的不良事件，相较于难以监测的不良事件，可能接受程度更高； ●不良事件对药物依从性的影响和潜在结局。 ●主要风险的变异性，按年龄、性别、种族、体重、器官功能、疾病严重程度、伴随疾病，合并用药或遗传多态性等因素来定义相关亚组人群。 （3）药物剂量及暴露与风险间的因果关系及其相关程度； （4）产品质量问题可能对药物安全性或有效性产生的潜在负面影响； （5）调查解决开发过程中已确定的安全问题（例如，针对非临床发现进行的眼科检查）； （6）不同研究间安全性结果的一致性； （7）风险管理措施及其合理性。针对每项主要风险介绍风险管理办法，并说明该方法是否能够合理控制风险。 1.4 获益-风险结论 对药物用于目标适应症的获益-风险评估的结论，主要包括： （1）关于证据质量和强度的总体结论，以及关于获益和风险遗留的不确定性； （2）治疗背景对获益、风险和不确定性评价的影响； （3）在评估总体适应症人群获益和风险的基础上，必要时考虑个体患者评估； （4）获益和风险发生的时间进程（如不良事件可能在给药后不久出现，获益可能需要数年积累产生）； （5）患者和研究者清晰评估药物获益的能力（例如，症状缓解、生物标志物变化），为治疗决策提供信息（例如，如果没有达到足够的反应，则停药）； （6）最可能发生严重不良事件的患者，是否也最可能获得有意义的获益（如不良事件源于药理学靶标）； （7）是否在药品说明书中充分描述获益和风险，为患者和医务人员提供信息支持其进行个体获益-风险评估； （8）是否需要说明书明确特定内容（例如警示语）和/或风险控制措施支持有利的获益-风险评估； （9）是否继续进行上市后研究或临床试验评估已知的严重风险或严重风险的信号。 |
