2. 可能存在的不确定性 获益-风险评估应综合考虑已有证据的强度和质量，以及在获益-风险评估框架的各个方面存在的不确定性。可能影响获益-风险评估的不确定性包括但不限于： （1）对患者人群和疾病自然史的了解有限，例如，由于患者群体的疾病表现和进展的异质性，或缺乏对危险因素或预后生物标志物的识别。拟治疗疾病背景和现有治疗选择，可能随着对疾病的了解或治疗方法的变化更新。 （2）研究设计的多个因素，包括设计类型（盲法，优效性或非劣效性）、人群、对照选择（如阳性对照、安慰剂对照、无对照）、终点、持续时间和数据来源，以及临床试验和真实世界间用药的差异等。例如，临床试验一般包括有限数量的患者数据，某些高危亚组和需要使用其他药物的伴随疾病的患者，可能被排除于临床试验，同时长期治疗数据有限。临床实践中，治疗患者的范围更广泛（年龄、合并疾病、药物、遗传异常等），实际使用时间更长，并且可能观察到临床试验中由于太罕见而未出现的事件。 （3）基于抽样（统计不确定性）或试验实施（如数据缺失、方案依从性差等）导致预估疗效的变异，对获益或风险估计的可靠性产生不确定性。 （4）对潜在的联合用药机制了解有限（例如，潜在的联合用药疗效增加、潜在的不良药物-药物相互作用等）。 （5）风险管理策略的可行性，包括未能在临床试验中研究或已在临床试验中研究的患者监测，在临床实践可能难以实施等。例如，临床试验一般在受控的试验条件下进行，可能患者的监测内容更全面、监测频率更密集，临床实践中，患者的监测内容和频率可能与临床试验不同。 （6）针对疾病负担和未满足的临床需求、潜在获益的价值，以及风险权衡和不确定性，能获取到的患者意见存在局限性。 （7）药物生产中引入新技术或控制策略，或与药物制剂/生产有关的其他潜在问题。
四、临床研发中的获益-风险评估计划 临床研发中制定的获益-风险评估计划，是药物全生命周期获益-风险评估的重要部分，有助于指导药物研发。产生的阶段性研究结果，企业可用于进行研发决策，同时也可用于与监管机构进行沟通，或作为上市申报资料的一部分，为支持上市申请中的获益-风险评估提供证据。 临床研发中综合考虑试验设计，可以预见并可能避免许多不确定性来源。该阶段可能对获益-风险评估产生影响的因素包括但不限于：患者未满足的需求、试验设计类型、目标患者人群、试验药物剂量、试验终点选择、安全性信号以及风险控制措施等。 （一）制定获益-风险评估计划 当预测获益-风险评估具有挑战性时，如预期获益不大或具有高度的不确定性，或预期药物有严重不良事件（例如，基于可疑的药物类别、作用机制相关风险和/或非临床或早期临床安全性发现），获益-风险评估计划更有价值。新药预期有严重风险的情况下，必须考虑是否可以通过足够确定性和足够程度的获益来平衡该风险。获益-风险评估计划的目的是通过降低重要的不确定性，建立有利的获益-风险特征指导药物研发，针对可从该药物中获益的人群（可能需要将人群限制在预期获得较大获益的患者，或有较大未满足需求，如现有治疗失败的患者），将患者风险降至最低，证明药物在患者群体中获益大于风险。 临床研发中，制定获益-风险评估计划，有助于收集临床试验数据和其他支持信息，包括尽早识别药物最重要的潜在获益和风险，对其进行评估。 1、目标人群选择，哪些人群可能有更大的预期获益或更少的药物相关严重不良事件（如利用预测性生物标记物），确定药物可能具有更有利的获益-风险的人群。 2、研发中充分收集数据，为有效性和安全性/耐受性提供剂量暴露反应信息，确定更优获益风险比的剂量，用于剂量推荐。 3、选择可直接衡量患者的生存、功能或症状的主要疗效终点，或选择替代终点（应说明替代终点和临床结局的关系，替代终点预测临床获益的能力和依据），获得对患者获益的可靠估计并减少不确定性，特别是可能存在药物相关严重风险时。 4、使用阳性对照时，需要确保与已批准的可选择疗法相比该药没有不可接受的获益-风险，或该药相较现有疗法更有效。 5、在试验中通过富集，证明特定人群（如对标准治疗无反应或不耐受的患者）的获益。 6、设计临床试验的样本量和治疗持续时间时，不仅要考虑有效性评估，同时要满足能够充分评估预期的严重安全性风险的要求。 7、前瞻性收集数据以评估潜在严重风险，如通过使用目标病例报告表格提示和/或独立决策，积极确定所关注不良事件的发生及其性质。 8、临床试验中实施适当的风险控制措施，预防或监测预期的严重不良事件，以提供充分证据，证明在批准上市后可以充分管理这些风险。 （二）与监管机构的沟通 申请人应在临床研发各个阶段与监管机构保持密切沟通，尤其在Ⅱ期临床试验结束后Ⅲ期临床试验开展前的沟通中，应对获益-风险评估给予高度重视。对获益-风险评估的沟通，可能影响Ⅲ期临床试验的设计，包括试验设计类型、选择适当的患者群体、富集策略、有临床意义的终点指标、试验持续时间、剂量-反应评估，以及试验规模，用以支持药物上市申请的获益-风险评估。当临床前、早期临床或其他数据发现潜在的安全性问题时，Ⅱ期临床试验结束后的沟通交流就更为重要，因为这要求更大确定性的药物获益和/或风险以支持批准。适应症、现有治疗选择、药物获益、风险和风险管理等可能会随药物研发进展而变化，应及时保持沟通。
五、其他需要关注的事项 （一）其他的获益-风险评估方法 一般情况下，通过获益-风险评估框架对数据进行整理，能够获得较为清晰的获益-风险评估结果，可支持绝大多数药物的监管决策。但是，获益-风险评估框架不可避免涉及定性、主观的判断，对某些复杂情形，其获益-风险评估存在许多不确定性，可能需要采用其他的方法进行评估。为减少重要决策的主观性，已有研究和评价者尝试对一些药物使用定量方法评估获益和风险。这些评估通常通过预先定义的统计方法进行数据分析，减少偏倚对结果的影响。定量分析方法，具体如多准则决策分析（MCDA）等。此外，如价值树、效果表和森林图等工具可展示相关数据，为定性获益-风险评估框架提供一定的补充。 定量方法可能使获益-风险评估更明确、易于传达，然而，也存在一系列挑战，存在较大不确定性，不同假设的情况下，结果也会存在分歧。定量方法作为补充工具，无法完全取代监管机构的决策过程。定量方法非本指导原则的主要内容。如需进行其他的获益-风险评估，建议早期与监管机构进行沟通。 （二）上市后获益-风险评估 获益-风险评估不会随药物上市结束，当获得新的有效性或安全性信息，对药物的获益和风险的认识可能会发生改变，反映药物生命周期中获益-风险评估的动态变化。上市后信息可以有多种来源，通常包括上市后研究、不良事件报告、用药错误报告、产品质量报告，还包括医学文献、非临床研究、同类药物获得的新数据等。上市申请中严重安全性风险的不确定性，可能会随上市后研究或日常监测减少。此外，上市后也可能出现新的安全性信号，特别是临床试验中未观察到的罕见不良事件。 新信息的出现可能需重新审查已上市药物的获益-风险状况，采取相应的监管决策。例如增加、修改或删除风险控制措施，修订说明书（包括增加、修改或删除安全性信息），启动上市后研究甚至撤市等。 上市后的获益-风险评估具体可参考 ICH E2C （R2）等相关指导原则。
六、参考文献 [1] FDA. Benefit-Risk Assessment for New Drug and Biological Products Guidance for Industry DRAFT GUIDANCE. [2] ICH. Revision of M4E guideline on enhancing the format and structure of benefit-risk information in ICH. [3] ICH. Periodic benefit-risk evaluation report(PBRER)E2C(R2) [4] Leong J, Salek S, Walker S. Benefit-Risk Assessment of Medicines. Springer International Publishing, 2015. [5] CIOMS. Practical Approaches to Risk Minimisation for Medicinal Products [6]European Medicines Agency (2009) Benefit-risk methodology project. Development and testing of tools and processes for balancing multiple benefits and risks as an aid to informed regulatory decisions about medicinal products. |
