四、干细胞备案临床研究结果用于药品注册审评的评价要点 原国家卫生计生委和原国家食品药品监管总局于 2015 年 7 月印发的《干细胞临床研究管理办法（试行）》（以下称“管理办法”）和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》对干细胞备案临床研究提出了明确的技术要求，依据管理办法开展干细胞临床研究后，如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。 如果申请人向药品监督管理部门递交药物临床试验申请之前，已按管理办法要求开展了备案的干细胞临床研究，并拟用于药品注册申报，应按照《生物制品注册分类及申报资料要求》，提供备案临床研究中使用的干细胞相关产品的药学、非临床及临床研究相关信息，其中，临床研究报告应按照《ICH E3：临床研究报告的结构与内容》进行撰写并提交。如果申请人未能提供符合药品注册相关法规要求的研究信息，药品审评部门可能无法对备案临床研究结果进行技术评价。 药品审评部门对备案临床研究结果进行技术评价的主要目的和评价标准与药物临床试验相同，即判断干细胞相关产品的安全性、有效性或体内增殖存活和代谢特性等是否达到临床研究的预期目标。如果申请人拟将备案临床研究数据用于支持药品注册，应基于取得的备案临床研究结果，制定后续研发规划或后续临床试验方案，明确研究目标、研究人群和研究方法等。 （一）干细胞备案临床研究用于药品注册审评的必要条件 1、工艺和质量一致性 稳定的生产工艺可以保证细胞治疗产品的质量稳定性，有助于确保临床试验结果的一致性。干细胞备案临床研究数据用于药品注册申报时，申请人应确保干细胞相关产品的药学研究符合药品注册申报的相关技术要求，并提供备案研究中使用的干细胞相关产品的生产工艺参数和生产检验记录等，以证明备案研究中使用的干细胞相关产品与药品注册申报产品的药学一致性或可比性。如果药品注册申请人在临床研究过程中变更了干细胞相关产品的原材料、生产或制备工艺及质量标准等，应解释变更原因，对变更后的产品进行质量可比性研究，并评估变更对产品安全性或有效性的影响，相关研究结果应在递交新药临床试验申请时提供给药品审评部门。 2、临床研究的合规性和数据完整性 当申请人拟将干细胞备案临床研究结果用于支持药品注册申报时，备案临床研究的策划准备、实施过程、改进和监查记录，以及研究者对临床研究报告真实性、完整性、准确性和可溯源性的确认过程和记录，均应按照《药物临床试验必备文件保存指导原则》的要求进行保存，供药品注册申请人稽查或药品监督管理部门检查。如果临床研究过程中存在违反我国《药物临床试验质量管理规范》、损害受试者利益等情况，或未按照《药物临床试验必备文件保存指导原则》等指导原则保存临床研究原始资料或文件，导致临床研究结果无法溯源，或申请人递交的备案临床研究报告缺乏临床研究的关键信息，如受试者筛选入组和基线情况、给药方法、安全性及有效性评价和随访结果、合并用药等，导致难以对备案研究结果进行评价时，干细胞备案临床研究结果不能作为干细胞相关产品注册申报的支持性证据。 （二）干细胞备案临床研究用于药品注册审评的评价结论 干细胞相关产品不同临床研究阶段的主要目的、观察指标和试验方法不同，探索性临床试验的研究目的是探索干细胞相关产品的安全性、耐受性以及后续临床试验的给药方案，为确证性临床试验的研究设计、给药方法、观察终点等提供基础。确证性临床试验的研究目的是确证干细胞相关产品的疗效和安全性，为支持注册提供获益/风险评价的基础，同时确定剂量与效应的关系。 当备案临床研究数据用于药品注册申报时，申请人需要基于备案临床研究结果，制定产品研发计划及相应的临床试验方案。药品审评部门将对备案研究的科学性、研究进展程度以及积累的安全性或有效性结果等进行分析，在此基础上判断申请人拟定的临床研发计划或临床试验方案是否科学合理。鼓励申请人与药品审评中心就备案临床研究结果，以及拟实施的临床研发计划或临床试验方案等进行沟通交流。 基于备案临床研究结果，药品审评部门的评价结论可能包括： 1、备案临床研究数据提示较高安全性风险，可能无法获准开展注册临床试验。 如果备案临床研究中出现损害受试者健康和安全的严重不良事件，且申请人制定的风险控制措施不能确保及时识别和处置相应安全性风险，并保障受试者安全；或者非临床安全性研究提示重要安全性风险，且已有人体研究数据无法排除相关风险时，申请人可能有必要暂停临床试验，待查明安全性风险原因，完善相关研究并排除安全性风险后，再考虑继续开展临床试验。 2、备案临床研究能够提供初步安全性信息，可能需要扩展探索性临床试验以初步探索有效性，并进一步观察安全性。 如果备案临床研究对干细胞相关产品的安全性和耐受性进行了初步探索，研究结果可以提供安全剂量范围和/或给药间隔、体内活性和/或药代动力学、剂量效应关系等信息。在这种情况下，申请人可能在备案研究探索的剂量和给药频率范围内，选择特定的剂量和给药频率，在更大规模的受试者中进一步观察安全性，并初步探索干细胞产品的治疗作用，为明确后续临床试验的试验设计、受试人群、主要终点等提供依据。 3、备案临床研究结果初步提示干细胞相关产品在目标适应症中的有效性，且预期获益显著高于风险，可能需开展确证性试验以证明干细胞相关产品的临床价值。 如果备案临床研究对干细胞相关产品的安全性、体内活性和/或药代特性、剂量效应关系等积累了较充分的研究数据，研究结果初步提示干细胞在特定剂量和/或给药频率下治疗目标适应症的有效性，且预期获益可能显著高于风险。在这种情况下，申请人可能开展确证性临床试验，利用科学的试验设计和统计假设，选择合理的主要终点，对干细胞相关产品的安全有效性进行科学严谨的研究，以提供关键的获益/风险评价证据，证明干细胞相关产品相对于现有治疗手段的临床优势。 鼓励申请人在递交申报资料前与药品审评部门进行沟通，就备案临床研究的科学性、研究结果的可靠性及临床研发计划和临床试验方案等进行交流，以提高干细胞相关产品的研究和申报效率。 参考文献 1. 人胚胎干细胞研究伦理指导原则，2003，科学技术部和卫生部 2. 人体细胞为基础的药物产品指南，2008，欧洲药品管理局 3. 安全性和有效性随访指南-前沿治疗药物的风险管理，2008，欧洲药品管理局 4. 临床试验数据监察委员会的操作规范和实践，2013，姚晨等 5. 干细胞临床研究管理办法（试行），2015，国家卫生计生委、国家食品药品监管总局 6. 细胞和基因治疗产品早期临床试验设计的考量，2015，美国食品药品监督管理局生物制品评估和研究中心 7. 药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则，2016，国家食品药品监管总局 8. 细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)，2017，国家食品药品监管总局 9. 干细胞通用要求，2017，中国细胞生物学学会干细胞生物学分会 10. 涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南，2019，国家卫生健康委医学伦理专家委员会办公室、中国医院协会 11. 药物临床试验质量管理规范，2020，国家食品药品监管总局、国家卫生健康委 12. 生物制品注册分类及申报资料要求，2020，国家药品监督管理局 13. 药物临床试验必备文件保存指导原则，2020，国家药品监督管理局 |
