人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则 药物致癌试验的剂量选择 S1 C(R2)
1994年10月27日总指导原则 进入ICH 进程第四阶段 （2005年11月整合1997年7月17日有关剂量限度附录） 2008年3月11日修订
该指导原则由相应的 ICH 专家小组制定，按照 ICH 进程，已递交管理部门讨论。在ICH 进程第四阶段，最终草案被推荐给欧洲联盟、日本和美国的管理机构采纳。
药物致癌试验的剂量选择 ICH 三方协调指导原则
在 2008 年 3 月 11 日 ICH 指导委员会会议上进入
ICH 进程第四阶段，本指导原则已被推荐给 ICH 三方的管理当局采纳。
目录 1. 前言
1.1 剂量范围研究通常所考虑的因素
1.2 高剂量选择的毒性终点
1.3 高剂量选择的药代动力学终点
1.4 高剂量选择中动物和人AUC比较的标准
1.5 高剂量选择中药物的吸收饱和
1.6 高剂量选择的药效学终点
1.7 最大可行剂量
1.8 剂量限度
1.9 高剂量选择的附加终点
1.10 致癌试验的中、低剂量选择 2. 小结 3. 注释
药物致癌试验的剂量选择
1. 前言 化学药物致癌试验中选择高剂量的传统方法是以最大耐受剂量（MTD）作为标准（参见注释 1），而最大耐受剂量一般由 3 个月的毒性试验数据得出。 过去，各国药品注册管理机构对于人用药物致癌试验中高剂量的选择标准均不一致。在欧洲和日本，可根据毒性终点或所推荐的人体每日最大用药量的高倍量（以 mg/kg 计>100 倍）来进行剂量选择。然而在美国，在最大耐受剂量的基础上进行剂量选择是传统上唯一可接受的方法。各地区均以最大可行剂量作为可以接受的指标。 如果药物对啮齿类动物毒性较低，采用 MTD 就会导致致癌试验的给药量非常高，常常为临床剂量的高倍量。值得注意的是，如果啮齿类动物的给药量远远超过人体用药量，就可能出现与人用风险无关的危害，因为受试动物的生理状况有很大程度的不同，其发现可能并不反映人体给药后的结果。 理想情况下，用啮齿类动物进行药物的生物学评价时所选择的剂量应该是： （1）适当超过人体治疗剂量的一个安全范围； （2）能被耐受而无明显的慢性生理功能失调，并不影响生存率； （3）充分考虑了受试物的性质和动物种属选择的合理性，基于动物实验和临床数据设计的剂量； （4）能阐明数据与临床应用的关系。 为了协调各国药物致癌试验的高剂量选择标准，并建立一个高剂量选择的合理依据，ICH安全性专家小组开始制订一个通用的、有科学依据的高剂量选择标准。药物的某些特点不同于普通化学品，因此可以制订一个在某些方面与其他指导原则不同的指导原则，也就意味着提高致癌试验对于药物的相关性。因此需要从药理学、药代动力学和在人体的代谢消除等方面获得信息。另外，通常还应考虑特定的患者人群、拟定给药方式、给药剂量范围及人体不能耐受的毒性和／或副作用等信息。研制成药品的化合物，具有复杂的化学和药理性质以及复杂的致癌机制，要求采取灵活的方法选择剂量。 本指导原则建议采取以下指标进行药物致癌试验的剂量选择。这些指标包括： （1）基于毒性改变的指标； （2）药代动力学指标； （3）吸收饱和量； （4）药效学指标； （5）最大可行剂量； （6）剂量限度； （7）其他指标。 根据所有相关的动物数据，并结合已有的人体数据，确定最合适的指标来选择致癌试验的高剂量是极为重要的。除了高剂量选择的直接依据外，也需要考虑相关的药代动力学、药效学和毒性数据。 在制订这样一个灵活方法的过程中，我们认识到目前对致癌性的基本机制了解很少。此外，尽管用啮齿类动物来预测人的致癌危险性是目前最可行的方式，但仍有其固有的局限性。因此，利用药物衍生物的血浆浓度是改进啮齿类动物试验设计的一个重要尝试，本领域的发展还需要不断验证更多的合适方法。正是因为认识到很多新的数据已提示了更新某些规范的重要性，希望本指导原则能在这一困难而复杂的领域中起到指导作用。
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