1.1 剂量范围研究通常应考虑的因素 当进行剂量范围研究来选择致癌试验的高剂量时，不管最终采用什么指标，所考虑的共同因素有如下方面： (1) 现实情况是致癌试验通常采用大鼠和小鼠进行，因为大鼠和小鼠有充分的自发性肿瘤发生率的背景资料。理想条件下应采用与人类代谢特征尽可能相似的啮齿类动物品系进行研究（参见注释 2）。 (2) 在致癌试验中，对所用动物的种属和品系、雄性和雌性动物均应进行剂量范围研究。 (3) 剂量的选择一般应基于与致癌试验采用同样给药途径和方法所进行的 90 天给药毒性试验的结果。
(4) 选择合适的给药程序和方案应根据临床应用、给药模式、药代动力学和其他实际考虑。 (5) 最好能明确毒性特征和任何与剂量相关的毒性。还应考虑一般毒性、癌前期病变和／或特异性的组织增生及内分泌紊乱。 (6) 应了解代谢特征及代谢酶活性随时间的变化（诱导或抑制），以便对试验结果做出合适的解释。 1.2 高剂量选择的毒性指标 第一次 ICH 会议上，一致同意根据试验药物的药理学和毒性特征，对除 MTD 以外的致癌试验的高剂量选择指标进行评价。但目前尚未就应用 MTD 以外的其他指标达成科学上的共识。因此 ICH 安全性专家小组已同意继续使用 MTD 作为有用的致癌试验选择高剂量的毒性指标。 以下 MTD 的定义与各国注册管理机构曾发布的概念没有矛盾（参见注释 1）：最高剂量或 MTD 为致癌试验中预期产生最小毒性作用的剂量。该剂量及毒性作用可从 90 天的剂量范围确定试验中观察到。需要注意的因素还有动物正常寿命或影响试验结果解释的生理功能的改变，包括与对照组相比体重的增长率减少 10％以下，有靶器官毒性，临床病理参数的明显改变等。 1.3 高剂量选择的药代动力学指标 对于在人类和啮齿类动物有相似的代谢特征，并对啮齿类动物只有较低的器官毒性（啮齿类动物对高剂量耐受性良好）的药物，能达到人体药物暴露曲线下面积（AUC）（在所推荐的每日最大剂量下）很多倍的系统暴露量，可作为药物致癌试验剂量选择的合适指标。动物全身药物暴露量水平应足够高，以达到致癌试验所需的暴露量。 应注意到，由于药物在不同种属动物的代谢和排泄模式不同，给药后组织中的浓度也不一致。所以，以血液中原形药物和代谢物的浓度作为指标来评价给药后的全身暴露量，比用给药剂量作为指标更合适。测定血浆中游离药物浓度是考察组织中游离药物浓度最合适的间接测定方法。AUC 是最全面的药代动力学指标，因其兼顾了化合物的血浆浓度和体内滞留时间。 是否可利用动物和人体血药浓度的比较来评价人体的致癌性目前尚未科学地论证。然而，基于以 MTD
进行的致癌试验数据库的分析，以啮齿类动物血浆中原型药物和／或代谢物 AUC为人的 25 倍为根据选择致癌试验的高剂量被认为是实用的（参见注释 3）。 1.4 高剂量选择中动物和人 AUC 比较的标准 以下标准尤其适用于通过确定药代动力学意义的暴露量进行高剂量选择。 (1) 获得啮齿类动物药代动力学数据所用的动物品系要与用于致癌试验的相同，且给药途径和剂量范围相同（参见注释 4、5 和 6）； (2) 获得药代动力学数据的试验应持续足够的时间，以便考察在剂量范围试验中可能发生的药代动力学参数的经时性改变； (3) 要有药物在啮齿类动物与人体中代谢相似的证据（参见注释 7）； (4) 在评价暴露量时，要基于原型药物/代谢物或原型药物和代谢物两方面数据来比较AUC 进行科学判断，并提供判断依据。； (5) 在估计相对暴露量时，应考虑不同种属之间蛋白结合率的差异（参见注释 8）； (6) 人的药代动力学数据应来源于包含临床每日最大给药量的研究（参见注释 9）。 1.5 高剂量选择中药物的吸收饱和量 可以用药物或其活性代谢物系统生物利用度计算得到的吸收饱和量为指标选择致癌试验的高剂量。致癌试验中、低剂量的选择应考虑药物代谢的饱和以及消除途径。 1.6 高剂量选择的药效学指标 许多药物的有效性和安全性取决于其药效学受体的选择性。以药效学指标进行高剂量选择具有化合物特异性，应根据各自特殊性科学合理地设计试验。选择的高剂量应使给药动物产生的药效学反应足够大，以避免需要进一步递增剂量。然而，此剂量不应干扰生理或体内平衡状态，从而降低研究的价值，如造成低血压和抑制凝血（会带来自发性出血的危险）。 1.7 最大可行剂量 目前，用饲料掺入法给药时，最大量是饲料量的 5％，各国注册管理部门正在重新评价这一标准。可以确信，采用本指南中讨论的药代指标（AUC 比值）对低毒药物进行致癌试验剂量设计将超过以最大可行剂量为指标的设计方法。当用其他途径给药时，高剂量的选择还应考虑到可行性和局部耐受性。 1.8 剂量限度 用本指导原则所列方法确定致癌试验高剂量时，以将剂量限定在不超过 1500mg/（kg·d）为宜（参见注释 10）。本剂量限度仅适用于推荐人用最大剂量不超过 500mg/d（参见注释 11）的情况。 应提供啮齿类动物和人对药物及其代谢物的暴露量的比较数据，这些数据有助于剂量的选择以及解释致癌试验的结果。因此，某些情况下不使用 1500mg/(kg·d)的限量，因为不能确保动物给予 1500mg/(kg·d)剂量后的暴露量能与人体所能达到的暴露量有可比性。啮齿类动物给予 1500mg/(kg·d)剂量后的系统暴露量应比人体拟定治疗剂量所能达到的暴露量至少大一个数量级（如不能达到，应尽可能增加啮齿类动物的暴露量或酌情重新考虑动物模型）。如人用剂量超过 500mg/d，高剂量还可增加至最大可行剂量。 1.9 高剂量选择的其他指标 啮齿类动物致癌试验的高剂量选择，也可运用本指导原则未提及的其他指标。采用其他指标进行剂量设计试验时必须以科学合理性为基础，要根据相应特点评价试验的设计（参见注释12）。 1.10 致癌试验的中、低剂量选择 不论选择高剂量的方法如何，致癌试验中、低剂量的选择应有助于评价试验结果与人的相关性。剂量选择应综合啮齿类动物和人类药代动力学、药效学和毒性数据，应说明选择这些剂量的理由。啮齿类动物致癌试验中、低剂量的选择应考虑以下几点（不必全部满足）： (1) 药代动力学的线性和代谢途径的饱和。 (2) 人体暴露量和治疗剂量。 (3) 啮齿类动物的药效学反应。 (4) 正常啮齿类动物的生理变化。 (5) 作用机制的信息和该作用存在阈值的可能性。 (6) 在短期试验中观察到的毒性，难以预测毒性的发展。在短期试验中观察到的非预期毒性。
2. 小结 本指导原则概括了治疗药物致癌试验高剂量选择的六个标准：最大耐受量、25 倍 AUC 比值（啮齿类动物：人）、剂量限制性药效学作用、吸收饱和、最大可行剂量及剂量限度。采用其他药效学、药代动力学或毒性学指标时，应考虑科学合理性和各自的优缺点。在所有情况下都应进行适当的剂量范围研究。进行致癌试验剂量选择和动物种属／品系选择时应考虑所有相关的信息，包括人体用药情况、暴露模式和代谢等因素。利用多种剂量选择标准，将为设计最佳的药物致癌试验提供更大的灵活性。
|
