3. 注释 注释 1 以下为以毒性为终点的概念，描述最大耐受量： The US Interagency Staff Group on
Carcinogens 对 MTD 的定义如下：“目前所推荐的最高剂量为，当以此剂量进行长期试验时，正好足以产生最小的毒性，且未因致癌性以外的其他作用而导致动物正常寿命的明显改变。这个剂量有时称为最大耐受量（MTD），是根据亚慢性试验（通常为 90 天）的死亡率、毒性和病理学改变而确定的。MTD 不应产生严重的形态学毒性而干扰试验结果的解释，其占动物饲料的比例不能大到改变饲料的营养组成，从而导致营养失调。”“MTD 起初是根据在亚慢性试验中所观察到的体重增长的减少而确定的，即导致体重增长率减少不超过 10％的最高剂量。然而，最近的研究和对多个致癌试验评价的结果表明，应根据更广泛的生物学信息来改善 MTD 的确定方法。。体重及器官重量的改变以及血液、尿液和生化指标的显著改变，与通常较明确的毒性、病理或组织病理学指标相结合，将有利于 MTD的判断。”（：Environmental Health Perspectives，V01．67，pp．201～281，1986）。 日本厚生省的定义如下：“在致癌试验中，与对照组相比，抑制动物体重的增长在 10％以下，并且没有药物相关性死亡发生，并且一般体征和实验室检查数据没有明显改变的剂量可用作致癌试验的最高剂量。”（药物毒性试验指导原则第 5 章，127 页，1985）。 欧洲联盟药品委员会的定义如下：“最高剂量应产生最小的毒性作用。例如，10％的体重减轻或生长障碍，或有最小的靶器官毒性，靶器官毒性表现为生理功能的衰竭并最终反映在病
理学改变上。”（欧洲联盟药品管理条例，V0l．Ⅲ，1987）。 注释 2 这并不意味着所有啮齿类动物品系的代谢特征都需要被考察，但应检测一些用于致癌试验的标准品系。 注释 3 为了确定以人体 AUC 的多少倍作为致癌试验的高剂量是合理的，ICH 对基于 MTD 进行的、并且有可用于比较 AUC 的人和啮齿类动物的药代动力学数据的致癌性试验结果进行了回顾性分析。 在 35 项以 MTD 进行的药物致癌试验中有足够的大鼠和人体药代动力学数据，大约 1/3 的系统暴露量比值小于或等于 1，另外 1/3 的比值界于 l～10 之间。 分析相对系统暴露量比值、相对剂量比值（大鼠mg/kg：人mg/kg MRD）及以体表面积调整后的剂量比值（大鼠mg/m2 MTD：人mg/kg。MRD）之间的相互关系，并结合上述数据库进行分析，结果发现，相对系统暴露量与以体表面积表示的剂量比值具有更好的相关性，比以体重表示的剂量的相关性好。当以这一方法分析FDA扩充数据库中的 123 个化合物时，观察到一个类似的相对系统暴露量的分布。在相对系统暴露量比值的选择上（AUC比值，用于高剂量的选择），应考虑一个能充分反映安全范围的比值，该比值能用于检测已知或可能的人体致癌物，并可通过化合物的合理比例得到。 为了说明检测已知的或可能对人有致癌性的药物的问题，对大鼠试验结果为阳性的 IARC（WHO 国际癌症研究署）I 类和ⅡA 类药物（IARC 的致癌性分类，译者注）进行了暴露量和／或剂量比值的分析。对于非那西汀，已有充分的大鼠和人体药代动力学数据表明，在大鼠致癌试验中，相对系统暴露量比值至少为 15 才可得到阳性结果。大鼠致癌试验结果为阳性的 14个 IARC I 和ⅡA 类药物中的大多数则缺乏可用于分析的足够的药代动力学数据。对于这些化合物，采用以体表面积调整的剂量比值作为相对系统暴露量比值的替代指标。这一分析结果表明，对于啮齿类动物，与体表面积相关的剂量比值为 10 或更高时，才可用于确定这些药物的潜在致癌性。 根据上述结果，可以考虑将系统暴露量的 25 倍作为高剂量选择的一个有用的药代动力学指标。在 FDA 数据库中，约 25％试验过的化合物达到此值（参见注释 10），此值能足以检测已知的或可能对人有致癌性的药物（IARC I、ⅡA 类），并反映出合适的安全范围。数据表明，超过 75%的过去基于 MTD 进行致癌试验的药物，其致癌试验中的高剂量都是 AUC 的 25 倍或更高。 注释 4 啮齿类动物 AUC 和代谢物特征可从作为亚慢性毒性试验或剂量范围确定试验一部分的独立的稳态动力学研究中获得。 注释 5 啮齿类动物的 AUC 值通常可以根据给药途径和已有的受试化合物药代动力学特征，利用少量动物获得。 注释 6 应使用合适的灵敏度和精确度的分析方法来测定啮齿类动物和人类的血药浓度。 注释 7 如果有可能，建议进行人和啮齿类动物体内代谢特征研究。但在缺少合适的体内代谢数据的情况下，体外代谢数据（如从肝脏切片，未诱导的微粒体酶制备物）也能对不同种属之间代谢的相似性提供适当的依据。 注释 8 尽管体内方法是测定游离型药物的最佳方法，但是通过体外测定原型药物和／或代谢物的蛋白结合（覆盖了啮齿类动物和人 in vivo 试验的剂量范围），从而估计游离药物的 AUC 值也是可行的）。当蛋白结合率在人和啮齿类动物都较低时，或者在啮齿类动物蛋白结合率高并且游离药物浓度比人高时，进行药物总血浆浓度的比较是适当的；当蛋白结合率较高并且游离药物在人比啮齿类动物高时，应采用游离药物浓度的比值。 注释 9 人体系统暴露量数据可来自正常志愿者和／或患者的药代动力学监测，应考虑到药物的暴露量在个体间可能存在很大的差异。当临床每日最大给药量不清楚时，应至少采用人体产生所需药效的剂量以获得药代动力学数据。 注释 10 FDA 近 900 项致癌试验数据库显示，约有 20
个试验的高剂量为 l000mg/kg 或以上。这些试验中约
10 个有致癌反应，其中 7 个仅在 1000mg/kg 或以上剂量时结果为阳性。注册管理部门认可了其中部分试验的结果。根据这些结果，致癌试验的剂量限度应为 1500mg/kg 而不是l000mg/kg，以排除由于剂量限度采用了 1000mg/kg 而无法检测出致癌性的风险。 注释 11 如果药物在啮齿类动物中仅在高于人体暴露量的 25 倍时呈阳性结果，可不考虑这种结果对人体有相关的危险性。 已有数据表明比较啮齿类动物和人类之间的系统暴露量时用mg/m2比mg/kg更好（参见上面的注释 3）。因此，人用剂量以mg/m2为单位应至少低于致癌试验高剂量的 25 倍。大鼠剂量从mg/kg，转换至mg/m2的转换因子为
6～7（6.5），人用剂量从mg/kg转换至mg/m2的转换因子为40
。 因 而 啮 齿 类 动 物 与 人 体 系 统 暴 露 量 的 比 值 应 约 等 于 25 （ mg/m2 ） 或 150 （
mg/kg ）（150≈25×40/6.5）。因此，人用剂量在 10mg/(kg·d)以下（约 500mg/d或更低）时，大鼠试验的高剂量可为 1500mg/kg。 注释 12 采用其他药学指标以选择合适的高剂量目前仍在讨论之中（如其他的药效学、药代动力学和毒性指标以及最大可行剂量的替代）。 剂量范围研究——剂量设计实验 终点——指标 所推荐的人体每日最大用量——临床每日最大给药量。 |
