2.3生命周期原则 （1）药品共线生产策略生命周期原则本指南中药品共线生产策略生命周期涵盖药品研发、技术转移、药品生产及上市后四个阶段。在药品研发阶段应当注重收集积累药品药理毒理学数据及开发清洁方法；在技术转移阶段应基于药品特性、工艺及设备等进行共线生产可行性风险评估；在药品生产及上市后阶段持续开展共线生产风险控制措施的监督和研究，持续改进污染和交叉污染控制措施。应注意生命周期各阶段间的联系，任何一阶段共线生产策略的改变均有可能影响其他阶段，要确保共线生产策略的整体统一和持续有效。 持有人和药品生产企业应当定期审核和回顾各阶段共线生产策略，加强数据的积累和更新。随着药品生产活动的进行，共线生产条件可能发生变化，如新增商业化生产药品、生产处方及工艺变更、原有设备设施的变更、临时引入非商业化品种或发生其他重大变更等均有可能引入新的污染和交叉污染风险，持有人和药品生产企业需要重新进行共线生产风险评估，根据评估结果更新纠正和预防措施。 （2）清洁验证生命周期原则 本指南引入了清洁验证生命周期理念，即分为清洁工艺设计和开发、清洁工艺验证、持续清洁工艺确认三个阶段。对比传统清洁理念，清洁验证生命周期理念的重点从执行清洁验证扩展到清洁工艺的设计开发和持续清洁确认上，同时将清洁验证融入到药品生命周期的各阶段中，即：在药品研发阶段推荐引入基于生命周期的清洁验证理念，收集用于清洁验证的药理、毒理研究数据，为开发清洁工艺提供科学数据（3.2 清洁工艺的设计和开发）；在技术转移阶段进行清洁效果确认（4.2设备清洁验证应当考虑的因素）；在药品生产及上市后阶段开展清洁验证和清洁工艺的持续确认（5.2 已有控制措施的执行评估）。 第一阶段：清洁工艺设计和开发 根据产品开发过程中所获得的药理、毒理、溶解性等信息，进行清洁工艺设计及转移、放大，继而确定清洁工艺。 第二阶段：清洁工艺验证 确保开发和设计的清洁工艺可重复产生预期的结果。 第三阶段：持续清洁工艺确认 确保持续监控清洁过程关键参数和清洁效果，定期确认手工清洁的清洁效果，确保清洁工艺处于受控状态。 上述内容不是独立的和绝对的，持有人和药品生产企业应当结合现有产品研发进度及实际生产的情况，系统考量清洁工艺设计与开发、清洁验证及维持验证状态需开展的工作。 2.4
质量风险管理原则 质量风险管理适用于本指南的全部内容，在药品共线生产风险管理过程中，应当遵循以下基本原则： （1）应当根据科学知识及经验对药品共线生产的风险进行评估，最大程度降低药品的污染和交叉污染，保证药品质量； （2）质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在的风险级别相适应； （3）风险管理流程是动态的、持续改进的。风险管理结果应当作为改进质量管理的一部分，应当定期审核风险管理流程的输出内容，以确保其适用性。 持有人和药品生产企业应当基于法律、法规、规章和国家标准要求，充分理解并遵守相关要求。科学地应用风险管理有助于达到控制措施与收益整体平衡，促进持有人或药品生产企业的合规性，但是不能免除持有人或药品生产企业遵守法律法规及相关规范的责任。不能通过质量风险评估来规避法规的要求。 2.5
风险控制措施与收益整体平衡原则 风险控制措施应当与存在的风险级别相适应，尽量避免增加或引入新的风险，或确保引入的新风险能够得到有效控制。 在设计共线生产控制策略时，应当从风险与收益整体平衡角度考量相关设施、设备情况，制定合理的清洁残留限度标准，监控清洁工艺关键参数等内容，同时要充分考虑可操作性。可操作性的评估应当有一线操作人员参与，全面审核生产设施、设备组装、运行、干预、拆卸、维修和清洁时需要的操作，要达到设计要求与员工操作之间的平衡。还应当正确使用风险管理工具，识别出需要降低风险的区域和操作，采取适当而不是过度的风险控制措施。 3 药品研发阶段的共线生产策略 药品研发阶段应当充分考察研发样品的药理、毒理和理化性质，评估研发样品的危害程度，评估工作需研发、注册及具有药理、毒理学背景知识的人员参与，需对样品临床前或临床药学、毒理学、药效学数据进行汇总、审核、分析、计算，对制定清洁方法、残留限度、检测方法，设计清洁工艺等方面进行全面研究。 3.1
药品的毒理学评估和基于健康的暴露限度评价 在药品研发过程中，要充分收集样品毒理学的相关数据，如急性毒性试验、长期毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验、过敏性试验等的相关研究数据，判定备选化合物是否具有高致敏性、高活性，研究化合物的剂量-反应关系、临界效应等。同时需要关注化学物质基于健康的暴露限度（HBEL），HBEL在评估清洁残留数据时更具有科学性和优势。在评价HBEL时，每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure, PDE）及每日可接受暴露量（Acceptable Daily
Exposure, ADE)是被普遍接受的标准，PDE/ADE的计算常用到未观察到作用水平（No Observed Effect Level, NOEL）或观察到作用的最低水平（Lowest Observed Effect
Level, LOEL）等。化合物的溶解性等理化性质对清洁方法和清洁剂的选择也有很大影响，需进行充分研究。 3.2
清洁工艺的设计和开发 按照全生命周期的清洁验证理念，应当在研发阶段进行清洁工艺和残留物检测方法的开发。 研发人员对目标化合物和样品处方的深入理解，有利于识别出处方和工艺中最难清洁的组分。在生产过程中，受化学、物理因素影响，活性物料杂质、降解物或副产物、处方中赋形剂及清洁剂等也可能成为更难清洁或毒性更大的残留物，在设计清洁工艺时应当予以充分考虑和评估。清洁方法的开发应当尽可能模拟商业生产中物料能够接触的设备表面材质，为后续产品技术转移和商业化生产提供可行的方法和详尽的数据支撑。 在清洁工艺开发过程中需要考虑以下几点： （1）可行性：在开发清洁工艺时，应当考虑药品溶解性、残留物检测方法的灵敏度，清洁剂的特性，清洁工艺的可操作性等。 （2）合理性：应当适当考虑活性物质残留限值设定的合理性，若残留限度设置过低，在清洁设备过程中是否需要长时间停机，是否需要增加额外的人工清洁操作，是否因使用大量的溶剂或其他化学物质而带来其他风险等。 清洁工艺设计和开发过程中的典型活动包含但不限于以下方面：确定基于健康暴露限度（HBEL）或其他毒理学数据评估所得的活性物质残留限值、分析残留物特性、选择清洁剂、完成回收率研究、选择或开发经验证的残留物检测方法、制定清洁验证策略；确认设备设计（如有）、对设备分组、定义限值和可接受标准、按照质量风险管理原则拟定清洁工艺关键控制参数、效果监测指标等。 多产品共线生产时，如能获取药理、毒理数据，应当确保基于药理、毒理数据计算的活性成分残留能够检出、开发出足够灵敏的检测方法是非常重要的。如果残留物的危害等级很高，但清洁工艺能将残留物清洁到可接受的残留限度之下，并且检测方法有效，结合必要的控制措施，在这种情况下多产品共线生产产生的污染和交叉污染风险也可以被认为得到了有效控制。 |
