（1）生物制品生产过程中生物安全性要求比较高，多产品共线生产前，需要重点评估新引入物料、产品是否有可能带来生物安全性的风险，例如TSE（BSE）的确认、外源因子、菌毒种的污染、病原微生物的泄露或生物安全防护水平等。 （2）生物制品的部分工艺步骤存在活细菌、真菌、病毒或细胞等活体物质的特点，对于不同活体物质共线生产时由于活体物质容易造成交叉污染，需要采取控制措施避免泄漏和交叉污染。存在暴露或泄漏可能的工艺应当充分评估暴露或泄漏后的处理措施是否有效。 （3）治疗类生物制品共线生产时，除了需要关注活体物质（如细菌、病毒、细胞等）交叉污染的风险外，还需要关注非活体物质（如蛋白、多肽、核酸等）的污染和交叉污染。特别是多个生物制品共用某些关键的生产设备（如发酵设备、纯化设备和储存设备等），以及交叉使用不同灭活设备的情况等。 （4）预防类生物制品共线生产时，应当特别关注细菌、病毒、细胞的可繁殖和复制的特性，结合减毒活疫苗、灭活疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗或核酸疫苗等生产工艺、安全性的差异，以及清洁不充分导致的细菌、病毒、细胞活体生物及残留蛋白、碎片、核酸等带来的交叉污染。 （5）原核生物表达的生物制品和真核生物表达的生物制品多产品共线生产时，由于原核生物容易在环境中存活和繁殖，而真核生物的生长过程中如果受到了原核生物污染，会导致生产过程的失败，并对生产设备造成污染。因此在共线生产评估时应当特别关注原核生物可能污染环境和其他产品的工序（如取样、开口操作等）。 对于上游发酵阶段，原核生物和真核生物应当尽可能使用独立的区域进行生产活动，避免原核生物与真核生物多产品共线生产，同时建议结合生物安全等级进行共线评估，充分考虑病原微生物的潜在影响。在下游纯化阶段，在确保没有活的原核生物和活的真核生物的情况下，可以考虑经过充分的风险评估采取有效的控制交叉污染措施后多产品共线生产。 如果共线生产品种均为原核生物表达的生物制品，或均为真核生物表达的生物制品，也应当考虑不同原核生物间、不同真核生物间的污染和交叉污染。同时，应当重点关注采用相似表达系统的治疗类生物制品和预防类生物制品的共线生产风险。 （6）不建议生物制品与化学药品共线生产。某些情况下根据产品的特性，如与某些化学药品（如多肽类）在制剂阶段共线生产，要特别注意化学药品的毒理药理等特性对于生物制品的影响，避免生物制品被化学药品污染后发生变性，同时也要关注病原微生物类生物制品对化学药品产生的影响。 （7）对于抗体偶联药物和其他生物制品的共线生产，要充分评估偶联物的毒理药理特性，按照偶联物和抗体的活性评估产品涉及的所有组成部分的活力和毒性是否为高毒高活抗体偶联药物，可参照“4.1.5某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品共线”的内容进行控制，并增加考虑不同产品间可偶联杂质的交叉污染风险。 （8）相对于传统的生产系统（如不锈钢系统），一次性使用技术（如一次性培养袋和储存袋、一次性对接器、一次性过滤滤芯或硅胶管道等）是更好防止交叉污染的方式。在充分确认一次性使用技术密闭性的条件下，生物制品的多产品共线生产宜使用一次性使用技术。如使用传统的生产系统进行多产品共线生产，需要进行风险评估，并使用经验证的密闭设备、空间消毒、表面消毒、在线清洁和灭菌及气流保护等措施，避免产品的交叉污染。 （9）对于体内（in vivo）基因治疗用产品（如病毒载体类产品、核酸类产品、细菌载体类产品）存在活体/可复制性分子（如质粒）或复合体（如病毒等）可能繁殖或者复制的特点，在共线生产时需要采取与风险等级相适应的控制措施来防止污染和交叉污染。 在病毒载体类产品和细菌载体类产品的生产过程中，由于部分病毒和细菌具有传播和复制的可能，因此建议尽可能避免多种病毒和细菌共线生产，一条生产线同时只能生产一种病毒或细菌，同一空间（共用空调系统的房间）同时只能生产一种病毒或细菌。在每种病毒或细菌生产结束后需要对生产线进行灭活和清洁，然后再进行其他病毒类或细菌类产品的生产。同时应当考虑增加对空调系统如风管、过滤器等的处理措施，降低不同病毒或细菌类产品之间交叉污染的可能性。 由于核酸类产品如质粒载体等产品的生产多采用原核生物进行，且质粒具有可复制的特性，存在因DNA（质粒）重组引起交叉污染的风险。因此，对于质粒的多产品共线生产，建议避免在同一空间（共用空调系统的房间）同时生产多种质粒，在每一种质粒生产结束后，应当采取有效的方式对生产设备进行灭活和清洁。同时考虑对可能残留有质粒的生产区域进行灭活（如空间熏蒸）和清洁。基于质粒的稳定性，建议采用多种组合的方式进行灭活和清洁，并考虑开发合适的采样及检测方法对质粒的去除效果进行确认。质粒生产中的敞口操作尽可能在生物安全柜、隔离器等设备保护下进行，避免质粒气溶胶的产生，降低不同质粒之间交叉污染的可能性；同时应当基于风险评估对空调系统（如风管、过滤器等）采取处理措施，如增加过滤器等，降低不同质粒之间交叉污染的可能性。 4.1.4
最终灭菌产品和非最终灭菌产品共线生产 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。两种生产方式对于无菌产品的关键控制点不同，一般情况下，不建议最终灭菌产品和非最终灭菌产品共线。 特殊情况下，如果拟采用最终灭菌工艺和无菌生产工艺生产的两类产品共线生产，应当充分考虑二者不同的无菌工艺控制点，特别是最终灭菌产品生产过程不应当对非最终灭菌产品的生产操作人员、设施设备、生产环境、生产质量管理等带来不利影响。应当进行充分的、正式的风险评估并采取有效的控制措施，确保能够按照非最终灭菌产品对物料、厂房、设备、生产环境、人员操作等要求来规范最终灭菌产品的生产管理，降低最终灭菌产品生产过程对厂房设施与设备、生产环境带来的微生物、内毒素、颗粒污染风险，持续保持操作人员无菌保证意识。 4.1.5
某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品共线生产 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。在符合法规要求的前提下，对于某些激素类、细胞毒类、高活性化学药品共线生产风险评估需考虑尽可能降低污染和交叉污染风险，如共线生产风险较高且风险不可控的，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备；如共线生产风险较高或中等但可通过采取特别防护措施，并有必要的验证数据支持的，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。在进行风险评估时应当特别考虑以下因素： （1）生产性激素类避孕药品，必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。 （2）在特殊情况下（如采用特殊工艺和设备、市场需求量小、罕见病用药等），某些激素类、细胞毒类、高活性化学药品不可避免共用同一生产设施和设备生产的，应当采取特别防护措施，如：产尘区域空气净化系统可采取直排方式；直接接触物料和难于清洁的生产设备可采用一次性使用技术或专用密闭设备，易于清洁的共用设备清洁后残留符合限度标准；经必要的验证能够证明物料转运、人员操作等机械转移过程潜在的污染和交叉污染风险得到有效控制。并可采取阶段性生产方式，避免频繁更换品种导致的污染和交叉污染的风险。在更换品种时，应当进行共用设备清洁确认，保证设备残留符合限度标准。还应当使用必要的控制措施并进行验证（厂房清洁验证、设备清洁验证、空调系统防止交叉污染的验证、避免通过人员产生交叉污染的措施等）证明空气净化系统潜在的交叉污染风险得到有效控制。 对于激素类产品共线生产进行风险评估时，尤其应当考虑对共线生产品种的预定用途，如：给药途径（如口服、外用、肌肉注射、静脉注射、鞘膜内注射等）、临床适应症、用药对象（如老年人、孕妇、儿童）、用药剂量、是否长期用药等。 （3）药品生产企业应当基于科学和风险，使用具有科学性和代表性的工具，如基于健康的暴露限度（HBEL）或其他毒理学、药理学数据工具，制定高毒高活药品的分类分级标准，对于不同毒性和活性的药品生产应当采取不同的科学合理的控制措施。 对于高毒高活产品的生产，需要特别关注产品的毒理、药理和活性，在整个厂房设计、设备选型、人物流流向、生产管理中采取合理有效的预防管理措施，避免高毒高活产品对生产环境的影响，尽可能使用专用设施、专用设备、一次性使用技术或密闭设备进行生产，避免和减少对其他产品的影响。
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