①应当首先考虑药品中是否含有DNA反应性（致突变）杂质，如有，应参照ICH M7(R1)或其他科学标准制定DNA反应性（致突变）杂质可接受限度；对于在早期毒理实验中发现有潜在发育或生殖障碍毒性的抗肿瘤药，其可接受限度也可参考ICH M7(R1)等科学标准。上述两类药品与其他药品共线生产时,应当考虑毒性杂质带来的风险，如不能将风险降低至可接受水平，则需要专线生产。 ②对于均为高毒高活多产品特殊情况下需要进行共线生产的，应在生产过程中采取特殊的预防和控制措施，尽可能分阶段生产，使用专用设备、一次性使用技术或密闭设备进行生产，并且在生产后进行产品去除和清场清洁，对清洁后的设备设施的残留物进行取样检测，残留限度合格后才能进行下一个高毒高活产品的生产，如产品切换方式经过清洁验证，可周期性取样检测等。 ③不建议高毒高活产品与其他非高毒高活的产品共线生产。特殊情况下（如采用特殊工艺和设备、市场需求量小、罕见病用药等），如经过充分的风险评估，采取相应的控制措施并经过必要的验证，上述药品则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，但应采取相应的控制措施（如使用一次性技术、每批生产后进行清洁确认）。 ④如果对于产品（原料药和制剂）毒性未知，但基于科学和经验分析其有可能为潜在的高毒性或极高毒性的产品，共线生产管理建议按照高毒高活产品处理。在共线生产的设计和实践中需要考虑其产品的毒理学特殊性，尽可能采取密闭系统、专用设备进行生产，尽可能避免产品的泄露和残留，由于产品的毒性未知，建议避免与高毒高活产品共线生产，也尽可能避免和非高毒高活产品共线生产。 对于高毒高活产品共线生产风险评估，本指南给出了某企业的案例仅供参考，详见附录部分。 4.1.6
细胞治疗产品共线生产 细胞治疗产品由于存在活体/可复制性分子（如质粒）或复合体（如病毒等）可能繁殖或者复制的特点，细胞治疗产品多产品共线生产时，需要采取与风险等级相适应的控制措施来防止污染和交叉污染。进行活体生物生产以后应当进行灭活和清洁，灭活和清洁的效果应当经过确认。 细胞治疗产品由于涉及供者材料的可变性和可能含有传染性疾病的病原体，这类产品的生物安全性风险较高，建议使用密闭系统、专用设备进行生产，以及阶段性生产方式，完成阶段性生产后需进行灭活、清洁操作然后进行产品切换。在多产品共线生产时应当采取合理的预防和控制措施，避免产品之间的污染和交叉污染。 细胞治疗产品和各类载体产品的共线生产总体策略如下： （1）由于有可能存在的交叉污染风险，以下三类产品应当分别在各自独立的生产区域进行生产，并配备独立的空调净化系统，包括： ①直接用于细胞产品生产的基因修饰病毒载体； ②细胞治疗产品； ③其他赋予其特定功能的材料（如质粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白质-RNA复合物等） （2）对于不同载体或材料类产品不建议共线生产，对于相同类别的载体或材料类产品如采用共线生产应当采取合理的预防和控制措施，避免产品之间的污染和交叉污染，例如： ①对于病毒载体的多产品共线生产，由细胞治疗用病毒属于体外（ex
vivo）基因基因修饰材料或部件，与体内基因治疗用病毒载体产品在生产工艺上具有相似性，不同病毒载体产品的共线生产策略可以参考本指南4.1.3 “生物制品共线生产”。由于部分病毒具有传播和复制的可能，所以在病毒生产过程中尽可能专线独立生产，建议尽可能避免多种病毒共线生产，同一生产操作间同时只能生产一种病毒。 ②对于体外（ex vivo）基因基因修饰材料或部件的质粒的多产品共线生产尽可能独立生产，每次同一生产区域只生产一种质粒，建议避免在同一生产操作间同时生产多种质粒，同时建议质粒的生产应当与“其他赋予其特定功能的材料”的生产分开。 ③对于其他蛋白和核酸材料等体外（ex vivo）基因基因修饰材料或部件，建议的蛋白类产品和核酸类产品分开生产区域进行生产，不同蛋白类产品的共线生产可以参考本指南“4.1.3生物制品共线生产”，不同核酸类产品的共线生产可以参考本指南“4.1.3生物制品共线生产”。 （3）对于细胞治疗产品的多产品共线生产策略如下要求： ①含有传染病病原体的自体供者材料，在生产、转运过程中应当与其它不含有传染病病原体的供者材料或细胞产品相互隔离。 如果采用传染病病原体供者或传染病病原体情况未知的活体材料进行生产，应当采用独立的专用生产区域，独立的空调系统，采用单独的生产设备，开口操作区域应当保持相对负压。该产品生产区域每次只能生产一个批次的产品（同一供者除外）。 对于不同传染病病原体的细胞产品的生产，在共线生产时建议同一生产操作间同时只能生产一种细胞产品，同时在生产后采取有效的措施避免不同病原体的交叉污染和感染，例如清场、消毒、灭菌、灭活等有效的去污染的方式。 ②采用非密闭系统或设备进行生产时，同一生产区域内不得同时生产不同品种的细胞产品，如果同时生产同一细胞产品不同批次，需要采取有效的预防措施避免混淆和差错，如使用标识管理、计算机化系统管理等。同一生产操作间内不得同时生产相同品种的不同批次细胞产品，在每个批次细胞产品的生产过程中需要考虑非密闭系统或设备有可能存在的风险，例如由于泄漏导致的交叉污染和污染的可能性，并采取有效的预防措施，如清场、消毒、灭活等有效去除污染的方式。 ③同一生产操作间内有多个隔离器时，应当定期对其进行完整性检查，隔离器不应直接向操作间内排风，且排风不可循环利用。还应当采取有效的措施避免物料、产品和废弃物的差错和混淆，如密封转移、交替操作、定置管理、灭菌与消毒以及单向流传递等。建议在细胞产品生产结束采取有效的去除污染措施，例如隔离器可采取双氧水灭菌或灭活等方法降低交叉污染的可能性。 ④同一生产区域内的多个生物安全柜，分布于不同生产操作间，宜采用密闭系统同时进行同一品种不同批次细胞产品的生产；如无法保证全部生产过程的密闭控制，则应当充分进行风险评估，并采取有效的措施避免物料、产品和废弃物的差错和混淆，如密封转移、房间压差控制、不得跨越房间操作、直接操作人员不得交叉走动、灭菌与消毒以及单向流传递等。建议尽可能考虑使用一次性使用技术、人物流的单向流等手段来降低交叉污染的可能性。 ⑤同一生产区域内采用密闭系统进行同一品种不同批次细胞产品生产时，除细胞培养步骤外应当避免在同一生产操作间内同时进行多个相同或不同步骤的生产操作，在完成一个步骤生产操作后应当及时进行清场。还应当采取有效的措施避免物料、产品和废弃物的差错和混淆，如房间压差控制、人员管控、交替操作、定置管理、灭菌与消毒以及单向流传递等。 采用密闭系统进行细胞培养时，同一生产操作间或同一培养箱内可同时培养和保存不同批次产品，但应当采取有效措施避免混淆，例如标识、定位、色卡、物理隔断；采用非密闭系统进行细胞培养，应当对培养箱内不同批次产品进行物理隔离（如采用蜂巢式培养箱）或采用不同生产操作间的独立培养箱，培养箱内应当保持一定的洁净度且可以进行消毒或灭菌，避免由于细胞产品泄漏导致的交叉污染。还应当进行充分的风险评估，采取有效措施以避免交叉污染和混淆，例如定期清洁和消毒、定期更换过滤器等。 ⑥自体细胞治疗产品相对异体细胞治疗产品在对于传染病和病毒的检查和控制方面有可能存在区别，建议尽可能避免两者共线生产。⑦考虑到病毒和质粒修饰的时候有可能会存在交叉污染的风险，对于需要体外进行病毒或质粒或者基因编辑等修饰的细胞治疗产品，建议尽可能避免与没有修饰过的细胞治疗产品（比如干细胞、DC细胞等）共线生产。 （4）密闭系统或设备发生意外开启或泄漏的，应当进行风险评估并采取有效的应急措施，例如提前制定紧急预案，现场配备消毒剂或中和剂。
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