4.1.7
麻醉药品、精神药品和药品类易制毒化学品共线生产 对于麻醉药品、精神药品和药品类易制毒化学品的共线生产，应当根据产品安全管理风险和潜在的污染和交叉污染风险，严格按国家有关管理规定执行。如采用共用设施和设备生产时，不得对其他麻醉药品、精神药品和药品类易制毒化学品或普通药品的质量和安全产生不利影响。在进行风险评估时应当特别考虑以下因素： （1）产品特性、预定用途、不同生产阶段的工艺要求与安全管理特点、设施设备及职业安全与健康防护等。 （2）共用设备的清洁应当能确保控制交叉污染的风险，可采用基于健康的限度（如PDE值）等方法进行风险识别。 （3）含有特殊活性物质的废气、废液、废物处理应当符合环境安全和职业健康安全有关标准。 （4）在共线生产过程中，需要增加有效的预防措施，避免特殊管理药品和其他药品的混淆和差错导致的污染和交叉污染，采取相应的控制措施（例如上锁管理、清场管理等），采用合理有效的措施区分隔离特殊管理药品和其他药品。 （5）在生产管理中，不能因为其他产品的生产需求而降低特殊药品生产管理要求和设备设施要求，避免由于管理要求的降低导致特殊药品生产的预防措施失效，导致污染和交叉污染的风险。 4.1.8
青霉素类及β-内酰胺结构类等产品共线生产 化学结构中具有β-内酰胺类的药品多为抗生素药品，常见的有青霉素类和头孢菌素类药品。近些年来，又出现了碳青霉烯类、单环β－内酰胺类以及β－内酰胺酶抑制剂等药品。 β-内酰胺的化学结构可以诱导抗原决定簇的形成，导致人体特异性免疫球蛋白E（IgE）抗体的产生，这些抗体可以在易感个体中诱导产生严重的过敏反应。但对于许多β-内酰胺类化合物而言，导致其过敏反应的免疫病理学机制尚未得到广泛而深入的研究，也还未得出确切的科学结论。另外，考虑患者使用时的青霉素致敏史、药代动力学等个体差异因素，β-内酰胺类的药品致敏性的最低剂量往往不能确定，这也导致与非β-内酰胺类药品共线生产时，其可接受的残留水平可能为“零”。基于上述风险，β-内酰胺类和非β-内酰胺类药品原则上不能共线生产，因为，无论采用何种方式清洁，β-内酰胺类药品不可能得到清洁效果为“零”的结果。 对于β-内酰胺结构类产品的共线生产，需要严格按国家有关管理规定执行，同时也可以参考结合ICH Q7《原料药的药品生产质量管理规范指南》第4.4章节和《ICH Q7 问答部分》4.1部分，关于高致敏性药品包括青霉素类、β-内酰胺结构类产品的共线生产要求。 （1）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。 （2）生产β-内酰胺结构类药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。 （3）凡采用半合成工艺生产碳青霉烯类原料药和采用此原料生产制剂的，均必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他类药品生产区域严格分开。 （4）某些起始物料为非发酵中间体（如7-氨基头孢烷酸（7-ACA））物料且采用全合成工艺所得的β-内酰胺结构类药品（如全合成的碳青霉烯类药品、全合成的单环β－内酰胺类药品氨曲南等）在对其生产工艺、杂质档案、临床应用（包括其致敏性）等进行充分风险评估的基础上，其原料药和采用此原料生产制剂的，在设计并实施有效的防止交叉污染和混淆的预防策略后，原则上可以允许与其他普通化学类药品共线生产。 尽管如此，也应当尽量专线生产，如不能避免与其他非β-内酰胺结构类药品共线生产时，应当特别关注上市后药物警戒工作，并定期进行风险评估工作。一旦发现过敏反应，应当考虑与其他化学药品分开，单独生产。 （5）对于β－内酰胺酶抑制剂，多为类似青霉素类和β-内酰胺结构类的产品，为确保药品质量，避免青霉素类与头孢菌素类产品之间的交叉致敏，生产含β－内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂的生产企业，在选择原料药供应商时，必须根据其配伍对象考察相关原料药的生产条件，避免青霉素类产品与头孢菌素类产品交叉污染。 4.2设备清洁验证应当考虑的因素 4.2.1清洁工艺验证方案的制定 清洁验证是证明清洁工艺可将活性物质、清洁剂、微生物、内毒素等污染清除至可接受水平的文件化证据，企业应当至少在产品上市放行前完成清洁工艺验证工作。通过风险评估确定影响清洁效果和性能的关键因素制定清洁验证方案。关键因素包括清洁工艺中的关键控制点和控制参数、详细的清洁规程、公用系统实际参数数值、取样点及取样方法、清洁工艺运行次数等。 可通过实验设计评估清洁参数对清洁工艺的影响程度，确定清洁工艺中的关键控制点、控制参数、监测参数，并应当根据残留物取样回收率、检测数据综合评估清洁效果；清洁验证方案应当详细、具有可操作性，避免因操作偏差带来的潜在污染和交叉污染；还应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限、清洁步骤的清洗时间、溶剂温度、清洁剂的清洁效果及残留控制等；清洁验证方案也需要考虑清洁工艺中的自动化水平，使用自动化清洁工艺时，应当核对公用系统和设备的运行程序，确认公用系统和设备处于控制参数范围内。 当采用最差条件进行清洁验证时，要评估和说明选择最差条件产品的理由和依据，最差条件产品的选择标准应当考虑产品的溶解度、清洁难易度、毒性和活性等。多产品分阶段性共线生产时，应当考虑每个产品阶段生产结束后清洁难易程度的影响，阶段性生产的最长时间和最大批次数量、待清洁时限等是清洁验证的评价和挑战依据。 引入新产品时，要评估现有清洁方法的适用性，也要评估引入新产品对现有清洁验证的影响，如原有清洁方法满足新产品的要求，不需要强制设计一个新的清洁方法。 4.2.2
清洁验证的实施及清洁程序的确认 清洁工艺验证阶段应当进行的典型活动包括但不限于以下方面：检查目标成分和清洁剂分析方法的确认或验证情况，人员培训，预设定清洁验证可接受标准，执行清洁方案，确认人员操作规范性，记录偏差及变更情况，形成并批准最终验证报告，通过验证证明该清洁程序可以符合清洁验证可接受标准。 持有人应当对新产品的清洁方法的重现性和残留检测限度进行评估，确保清洁方法和残留检测限度分析方法得到完整准确转移，清洁方法的重现性确认可在中试车间进行，也可随产品试生产批在目标商业化车间生产线进行。 4.2.3
清洁可接受限度 活性物质残留限度标准应当基于产品毒理试验数据或毒理学文献资料结合实际生产情况建立，并在产品生命周期内进行定期评估。评估过程应遵循HBEL、毒理学研究数据等的制定策略，并记录评估过程，包含但不限于物质毒理危害的识别、阈剂量的获取、PDE计算过程校正因子的选择、用于识别危害的参考文献或原始试验数据等。相对于传统方法（如1/1000最低日治疗剂量、10ppm方法等）设定的限度来说，基于健康的暴露限度（HBEL）的可接受标准（如PDE值）在评估清洁残留数据时更具有科学性和优势，可以对活性物质、清洁剂、降解或变性的活性物质、蛋白质碎片、其他物料建立残留限度标准。 对于大多数化合物，传统限度值相对于PDE值是相对严格的，但是对于某些抗生素类、细胞毒类抗肿瘤药物或高活性产品，传统限度值可能会超过PDE值，如果采用传统方法设定的限值，对患者长期暴露可能起不到充分保护，应提供理由说明如何为高危害的药物提供充分的保护。 对于现有产品，生产企业从传统的方法转为基于健康的暴露限度（HBEL）或其他毒理学数据评估时，当PDE值高于历史限值时，可选择继续采用历史限值，也可以经综合评估将历史使用的清洁限值设置为警戒限，超出清洁限度警戒限的结果应当予以调查，并在适当情况下采取纠正措施，以使清洁工艺性能处于清洁限度警戒限内，保证足够的清洁水平。重复多次超出清洁限度警戒限是不可接受的，说明这种清洁工艺不可靠。 如果PDE方法计算出的限值低于历史残留限值，则应当使用基于PDE的新残留限度，并评估对已建立的清洁验证和清洁工艺的影响。 目视检查是很重要的清洁接受标准，执行清洁程序后，至少应当保证目视清洁，但通常目视检查不能作为清洁验证的单一可接受标准使用。在执行目视检查时，需要确认检查人员的视力，环境照度等影响目视检查结果的因素。同时建议考虑使用内窥镜、相机或摄像头等技术手段增加对目视检查的可靠程度。 |
