附录：抗肿瘤抗肿瘤产品共线生产评估产品共线生产评估示例示例 某企业拟在已有普通化学药品生产线引入不同的 细胞毒性类、高活性的抗肿瘤新产品，为了防止这些 细胞毒性类、高活性 产品在共线生产过程中产生污染和交叉污染的风险，企业对共线生产进行全面的 风险评估 。本指南概略节选该企业共线生产的部分 风险评估 工作 供参考。 1.危害等级判定的原则 首先考虑药品中是否含有DNA 反应性（致突变）杂质，或是否为潜在发育或生殖障碍毒性的抗肿瘤药。 对于产品是否为高毒高活产品参考《 Application of the threshold of toxicological
concern concept to pharmaceutical manufacturing operations 》，制定分类分级标准可同时基于健康的暴露限度（ HBEL ）的工具，基本策略如下： （1 ）在条件允许的情况下 首先 选择使用基于健康的暴露限度（HBEL值（如ADE或PDE）的方法来进行药品共线生产的风险评估。在判断是否是高毒高活产品以及计算产品的 HBEL 时基于以下流程进行： 企业规定：如果毒性和活性数据有限，无法得到药品的 PDE 值，这种情况下进行共线生产的风险评估时，可以慎重考虑使用药品的毒理学关注阈值（ TTC 值等来进行。 特别是药品早期开发阶段，可能没有 NOEL值或 LOEL 值，这时可考虑使用毒理学关注阈值（TTC）值。 （2 ）在 使用 PDE 或 ADE 值时 ，按照以下危害递增原则 建立标准并对产品进行评估： （3 ）由于某些原因无法获得药品的基于健康的暴露限度 HBEL值时，其次考虑选择使用药品职业接触限值（Occupational Exposure Limits,OEL ）的方法来进行药品共线生产的风险评估，同时参考以下示意图进行OEL 值和 HBEL 值的换算。 2.高毒高活产品生产示例 （1）企业拟对研发中的抗肿瘤新产品 A 进行中试生产，经查阅研发毒理数据发现，该产品存在发育和生殖毒性，参考文献《 Threshold of Toxicological Concern (TTC)
for evelopmental and Reproductive Toxicity of Anticancer Compounds 》将残留可接受标准设置为1.0μg/ 天，经综合评估 ，如 与现有非抗肿瘤产品共线生产 需采取 额外 有效措施 方能 使其毒性杂质的残留降低至可接受水平 ，且清洁 方法难以 有效 验证 企业决定改造已停用的车间，在该车间内使用一次性密闭设备专线生产新产品 A 。 （2）企业在已有生产线和生产设备引入的新产品B时，经计算该产品的 PDE 值小于等于10μg/天或OEL值小于等于1μg/m3 ，经评估企业将 该 产品按照高毒高活产品管理，
使用专用设施、专用设备、一次性使用技术或密闭设备进行生产，以避免和减少对其他产品的影响。 （3 ）企业在已有生产线和生产设备引入的新产品 C 时，经计算该产品的PDE 值处于 100μg/天~10μg/ 天之间的或 OEL 值 处于10μg/ m3 ~1μg/m3
之间的，经评估将该产品按照潜在的高毒高活产品（可能的高毒高活产品）管理，并对共线生产应当采取的防止污染和交叉污染的措施进行分析和评估。 由于该产品可能是潜在的高毒高活产品，在共线生产的设计和实践中需要考虑其产品的毒理学特殊性，尽可能采取密闭系统、专用设备进行生产，尽可能避免产品的泄露和残留。但是由于厂房设施、设备等条件的限制不能采取上述方式。为避免高毒高活产品对该产品带来潜在影响，经评估该产品不与高毒高活产品共线生产，需要与非高毒高活产品共线生产。 考虑到其潜在高毒高活特性，为避免对非高毒高活产品造成污染，决定采取阶段性生产、密闭设备、清洁验证、使用专用设备、不易清洗部件专用（如软管、垫片等）、生产后进行清洁确认等有效的预防和控制措施进行共线 生产。 |
