七、纳武利尤单抗 nivolumab 制剂与规格：注射液：40mg（4ml）/瓶、100mg（10ml）/瓶 适应证：本品联合伊匹单抗适用于IMDC评分为中高危的晚期肾细胞癌患者的一线治疗。 合理用药要点： 1.纳武利尤单抗联合伊匹单抗用于IMDC评分为中高危的晚期肾细胞癌的一线治疗基于CheckMate 214研究。该治疗方法已获得美国FDA和欧洲药品管理局获批，推荐临床剂量是纳武利尤单抗3mg/kg 每次持续至少60分钟+伊匹单抗 1mg/mg 每次持续至少30分钟，每3周1次，连续4次后，改为纳武利尤单抗3mg/kg 每2周1次，每次持续至少60分钟。但该适应症尚未获得中国NMPA批准，已经获得2019版CSCO肾癌诊疗指南的推荐，可在与患者充分沟通的情况下考虑使用。 2.国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）评分内容包括：贫血（低于正常值下限）、中性粒细胞升高（高于正常值上限）、血小板升高（高于正常值上限）、KPS评分<80、一线治疗距诊断时间＜1年、高钙血症。每项为1分。总分0分为低危人群，1-2分为中危人群，≥3分为高危人群。 3.因部分患者使用免疫治疗可能会出现假性进展（治疗最初数月内肿瘤出现短暂性增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小甚至消失），故只要观察到临床获益，应继续使用纳武利尤单抗联合伊匹单抗或纳武利尤单抗单药治疗至明确疾病进展或发生不可接受的毒性。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。 4.根据个体患者的安全性和耐受性，可暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。 5.根据副反应判断其与药物纳武利尤单抗及伊匹单抗的相关性。如发生4级或复发性3级，虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应，应充分分析引发该副反应的可能的药物，可能需要永久性停用双抗或纳武利尤单抗或伊匹单抗。 6.老年患者数据有限，轻或中度肾功能损伤患者无需调整剂量。重度肾功能损伤患者的数据有限。 7.轻肝功能损伤患者无需调整剂量，没有对中度、重度肝功能损伤患者进行本品的相关研究。 8.纳武利尤单抗±伊匹单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在免疫治疗期间或免疫治疗停止后的任何时间发生，应持续进行患者监测。 9.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，暂停帕博利珠单抗治疗并给予糖皮质激素或非糖皮质激素性免疫抑制剂治疗。必要时与相关领域学科进行多学科诊疗。
乳腺癌用药
一、曲妥珠单抗 trastuzumab 制剂与规格：注射剂：440mg（20ml）/瓶 适应证： 1.复发转移性乳腺癌：本品适用于HER2阳性转移性乳腺癌，单药用于已接受过多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或多西他赛等化疗药物联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。 2.乳腺癌辅助治疗：本品适用于肿瘤直径＞0.5cm的HER2阳性可手术乳腺癌的辅助治疗；对肿瘤直径＜0.5cm浸润性乳腺癌，需要结合其他因素考虑是否使用。曲妥珠单抗一般不与蒽环类药物联合使用，但可序贯使用；可与紫杉类及其他（环磷酰胺、卡铂等）化疗药物合用，还可与放疗、辅助内分泌治疗同时使用。 3.乳腺癌新辅助治疗：与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）的HER2阳性乳腺癌。术后继续使用曲妥珠单抗总疗程为1年。 合理用药要点： 1.在接受曲妥珠单抗治疗前，应在有资质的病理实验室进行HER2检测，HER2阳性患者方可应用曲妥珠单抗治疗，HER2阳性的定义为IHC3+和/或FISH阳性。 2.与蒽环类药物同期应用须慎重，可能增加心肌损伤，严重者会发生心力衰竭，应序贯使用或分别使用。 3.临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后，再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应每3个月监测LVEF。若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高。出现下列情况时：（1）LVEF较治疗前绝对值下降大于等于15%。（2）LVEF低于正常范围并且较治疗前绝对数值下降大于等于10%，应暂停治疗，并跟踪监测LVEF结果，如4～8周内若LVEF回升至正常或LVEF较治疗前绝对值小于等于10%，可恢复使用曲妥珠单抗。LVEF持续下降（大于8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停用曲妥珠单抗。 4.多项临床研究证实，HER2阳性转移性乳腺癌患者，在其他化疗药物或内分泌药物治疗时，联合曲妥珠单抗可进一步增加临床获益。 5.曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性乳腺癌，也有证据证实继续使用曲妥珠单抗的临床获益。 6.每周给药方案初次负荷剂量：建议本品的初次负荷量为4mg/kg。静脉输注90分钟以上。维持剂量：建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。3周给药方案初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每三周给药一次。且重复6mg/kg每三周给药一次时输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。疗程：乳腺癌患者术后使用曲妥珠单抗辅助治疗时间为1年，不建议延长治疗时间。 二、拉帕替尼 lapatinib 制剂与规格：片剂：0.25g 适应证：拉帕替尼与卡培他滨联用，适用于HER2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或者转移性乳腺癌患者的治疗。 合理用药要点： 1.考虑使用本药的患者需进行组织标本（原发灶或转移灶）的HER2检测，无论是原发灶还是转移灶，需HER2免疫组化3+或FISH阳性。 2.仅适用于复发转移患者，原则上不推荐一线使用，除非是患者有曲妥珠单抗的禁忌证或参加新药临床试验。 3.本品单独使用时每次1.25g，每日一次，第1～21天连续服用。与卡培他滨联用时，拉帕替尼的推荐剂量同上，每日一次，每21天1个周期，建议将每日剂量一次性服用，不推荐分次服用。应在餐前至少1小时，或餐后至少1小时服用。卡培他滨推荐剂量为2g/（m2▪d），分2次口服。间隔约12小时，连服14天，休息7天，21天为一个周期。卡培他滨应和食物同时服用，或餐后30分钟内服用。 4.主要不良反应为腹泻和皮疹，腹泻可对症止泻，用药期间避免直接日晒，外出注意防晒。使用本品可发生心脏毒性，主要表现为LVEF减低，建议治疗前评估LVEF，治疗中定期检测LVEF，若LVEF下降至正常值下限，或出现2级或2级以上与LVEF下降相关的症状，应停药。若恢复至正常，且患者无症状，可以在停用至少2周后将本品减量使用（每天1g与卡培他滨联用）。部分病人还可出现肝功能损伤。 5.如果患者漏服了某一天的剂量，第二天的剂量不要加倍，在下一次服药时间按计划继续服用即可。治疗应当持续至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。 6.本品主要经CYP3A4代谢。服药期间禁食葡萄柚、葡萄柚果汁，与CYP3A4抑制剂或诱导剂联合给药时需谨慎，谨慎与质子泵抑制剂结合用。 7.也有临床研究证明，拉帕替尼联合其他化疗药物或内分泌治疗药物可使病人临床获益。 三、吡咯替尼 pyrotinib 制剂与规格：片剂：80mg、160mg 适应证：吡咯替尼联合卡培他滨，适用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用吡咯替尼前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。该适应证是基于一项128例既往接受或未接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验的结果给予的有条件批准。该适应证的完全批准取决于正在进行的确证性试验证实本品在该人群中的临床获益。 合理用药要点： 1.在使用吡咯替尼治疗前，应使用经充分验证的检测方法进行HER2状态的检测。吡咯替尼仅可用于HER2阳性的乳腺癌患者。 2.适用于HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者。 3.只要观察到临床获益，应继续吡咯替尼治疗，直至患者不能耐受或疾病进展。 4.吡咯替尼推荐剂量为400mg，每日1次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。连续服用，每21天为一个周期。如果患者漏服某一天的吡咯替尼，不需要补服，下一次按计划服药即可。 5.治疗过程中如患者出现不良反应，可通过暂停给药、降低剂量或者停止给药进行管理。对于腹泻、皮肤不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。一些持续存在的2级不良反应也可能需要多次暂停用药和/或下调剂量。如暂停给药后受试者仍有临床不可控制（即临床治疗或观察≤14天后仍存在，出现≥2次）的不良事件，则在暂停后恢复用药时应减少一个水平的剂量，吡咯替尼允许下调最低剂量为240mg。 6.如合并使用CYP3A4强抑制剂和强诱导剂，应密切监测，结合临床观察考虑是否进行剂量调整。 7.吡咯替尼主要经肝脏代谢，中、重度肝功能不全的患者不推荐使用。肾功能不全对吡咯替尼暴露影响非常有限，肾功能不全患者仍应在医师指导下谨慎使用吡咯替尼。 8.腹泻是吡咯替尼临床试验中观察到的最常见的不良反应。治疗期间患者应关注排便性状和频率的变化，发现大便不成形后，尽早开始抗腹泻治疗，可选用洛哌丁胺或蒙脱石散。如出现持续的3级腹泻、或1～2级腹泻伴并发症（≥2级的恶心、呕吐、发热、便血或脱水等）时，患者应立即联系医生并接受治疗上的指导，尽早开始对症治疗。发生腹泻后可根据剂量调整指导原则进行处理。对于治疗期间频繁发生腹泻的患者，应警惕发生严重腹泻的可能。
9.尚缺乏吡咯替尼在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。
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