（三）抗肿瘤代谢药物 介入治疗中常用抗肿瘤代谢药物为5-FU和雷替曲塞。多项研究证明，抗代谢药物联合铂类和蒽环类药物的TACE方案是治疗不可切除肝癌患者的有效方案且安全性良好。 1. 5-FU：5-FU是一种嘧啶类抗代谢药物，可抑制胸苷酸合成酶。常见不良反应包括腹泻、黏膜炎、骨髓抑制、血栓性静脉炎、胃肠道毒性和皮肤毒性。与5-FU相关的广泛心脏毒性发生率较低，但通常严重，包括室性心律失常，伴显著左心室收缩功能障碍、动脉血管痉挛和直接内皮细胞毒性的心肌病，可导致心肌梗死、心力衰竭和心源性休克。5-FU的心脏毒性是化疗诱导心脏毒性的第二大常见原因，仅次于蒽环类药物心脏毒性。 在TACE中，5-FU常与其他化疗药物联合应用，其剂量通常为1 000 mg，推荐持续灌注。在HAIC治疗中，5-FU可400 mg/m2动脉团注后再以2 400 mg/m2 持续动脉灌注23 h或46 h。 2. 雷替曲塞：雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，与5-FU相比，雷替曲塞是特异性胸苷酸合成酶抑制剂。可适用于对基于5-FU和亚叶酸治疗方案不耐受或不适合的患者。对于伴心血管风险因素的转移性结直肠癌，雷替曲塞可能是有效选择。雷替曲塞的常见不良反应包括贫血、中性粒细胞减少、恶心、呕吐、腹泻和转氨酶升高等。在TACE治疗中，雷替曲塞的常用剂量范围为2~4 mg。 Cui等的研究表明，与5-FU、奥沙利铂、表柔比星联合的TACE治疗方案相比，接受雷替曲塞、奥沙利铂和表柔比星联合方案的TACE治疗，HCC患者PFS更高（3.6个月 比 2.6个月），但中位OS（7.4个月 比 5.8个月）和DCR（40% 比 30.4%）差异无统计学意义。Zhao等的研究表明，与奥沙利铂联合5-FU TACE组和奥沙利铂联合多柔比星TACE组相比，奥沙利铂联合雷替曲塞TACE组的DCR、ORR更高。 推荐意见6：在TACE治疗中，抗代谢类药物常与其他多种抗癌药物联合，疗效和安全性良好。与包含5-FU的TACE方案相比，基于雷替曲塞的TACE方案治疗HCC的PFS更高。同时，雷替曲塞可适用于对含5-FU治疗方案不耐受或不适合的患者（推荐等级：1；证据等级：B）。 （四）抗肿瘤植物碱类药 喜树生物碱是一种抗肿瘤植物碱类药，具有良好的广谱抗增殖活性，但由于低溶解度、不稳定性、获得性肿瘤细胞耐药性和显著毒性，其使用受到限制。因此，开发了许多改善其药效学和药代动力学特征的喜树碱衍生物，包括伊立替康和羟喜树碱。 在介入治疗中，伊立替康和羟喜树碱常与其他抗癌药物联合TACE使用。 1. 伊立替康：Gruber-Rouh等的研究表明，与单药丝裂霉素TACE相比，丝裂霉素联合伊立替康经TACE治疗HCC患者的PFS更长（12个月 比 4个月），局部控制率更高。伊立替康治疗期间的不良反应可引起迟发型腹泻、骨髓抑制、脂肪性肝炎和明显的血清酶升高。伊立替康还可引起急性胆碱能综合征，表现为低血压、腹泻、出汗、流泪和疲乏，通常采用阿托品治疗。在TACE中，常用剂量范围为50~100 mg。 2. 羟喜树碱：一项Meta分析表明，TACE（羟喜树碱+吡柔比星/表柔比星）联合索拉非尼可作为晚期HCC患者的一线治疗。羟喜树碱常见不良反应包括骨髓抑制、消化道反应和肝功能异常。在TACE中，羟喜树碱的常用剂量范围为20~60 mg。 推荐意见7：伊立替康和羟喜树碱均可作为原发性肝细胞癌TACE的治疗用药，但伊立替康主要用于结直肠癌肝转移，通常联合蒽环类和细胞毒抗生素类药物使用（推荐等级：1；证据等级：B）。 （五）砷剂 三氧化二砷，俗称砒霜，是一种无机化合物，化学式为As2O3，被美国FDA及中国批准用于急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）的一线用药。在后续实体瘤的临床研究中，As2O3对晚期肝癌患者表现出了良好的治疗效果。有研究表明，原发性肝癌在TACE术中加入As2O3进行联合治疗，可有效抑制肿瘤的生长。体外试验和临床试验显示，As2O3可通过降低线粒体膜电位及调节若干基因的表达，选择性诱导肝癌细胞凋亡。As2O3可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）抑制血管生成。同时，相关研究表明，As2O3还具有抑制肝癌干细胞（CSCs）的作用，从而抑制肝癌的发生、进展、转移和复发。As2O3常见不良反应包括恶心、腹泻和头痛等。在TACE中，As2O3的常用剂量范围为20~60 mg。 一项包含14项临床试验（1 076例肝癌患者）的Meta分析表明，与对照组相比，含As2O3的TACE组在HCC治疗中具有更好的ORR和1年生存率。卞晓山等的研究表明，含As2O3的TACE组治疗后患者的1年OS为82.93%，显著高于常规TACE的60.98%。Hu等研究了局部治疗联合As2O3治疗肝癌的疗效，方案为4个疗程的As2O3治疗，每个疗程为21 d，静点As2O3 10 mg/d，每个疗程间隔2周，4个疗程中接受2次局部治疗（包括TACE、TACE+微波消融、粒子植入等），结果显示患者的ORR及临床获益率（clinical benefit rate，CBR）显著高于单纯局部治疗组，有效延长了存活时间和预防肝外转移。因此，研究者认为局部治疗（包括TACE、TACE+微波消融、粒子植入等）联合As2O3是治疗肝癌患者一种有效的方案。 推荐意见8：三氧化二砷可以作为TACE术中或联合用药，常与其他化疗药物联合应用，具有较好的疗效（推荐等级：1；证据等级：B）。 （六）TACE术中的化疗药物联合方案 与单纯奥沙利铂TACE组相比，奥沙利铂联合表柔比星TACE组治疗HCC可明显提高患者1年生存率，降低血清AFP、CEA水平，且不加重毒副作用。与单药丝裂霉素TACE相比，丝裂霉素联合伊立替康经TACE治疗HCC患者的PFS显著更长，局部控制率显著更高。洛铂、表柔比星、丝裂霉素联合用药TACE组治疗HCC的中位生存期显著优于表柔比星单药TACE组。 在TACE过程中，目前常用的为2药或者3药联合方案，其疗效优于单药方案。当患者存在肝功能、肾功能不良、血三系指标偏低等情况，可考虑单药方案。 推荐意见9：TACE术中推荐联合化疗方案，2药方案建议采用蒽环类联合铂类药物。3药方案建议采用蒽环类、铂类和抗肿瘤代谢药物（推荐等级：1；证据等级：B）。 五、经动脉介入治疗的常用中药 白芨具有止血、抑菌、抗肿瘤等作用，是目前应用于HCC患者TACE治疗的常用中药，具有较好的抗肿瘤活性和可控的安全性，常与其他化疗药物联合应用。应用时将白芨粉与碘油混合制成栓塞剂。白芨粉粒常用剂量范围为500~800 mg。祁波等的研究表明，采用白芨粉栓塞化疗治疗中晚期HCC患者显示了一定作用，疗效优于常规TACE组。 推荐意见10：白芨具有一定的抗癌效果，可联合其他化疗药物作为TACE术中用药，安全性较好，疗效有待进一步研究（推荐等级：3；证据等级：B）。 |
