六、介入联合系统治疗药物 介入治疗与系统药物的联合应用已有许多临床研究，并显示了较好的治疗效果。目前常用的系统治疗药物主要是指靶向药物和免疫药物（免疫检查点抑制剂）。 靶向药物如抗血管生成药通过作用于VEGFR-1/2/3靶点阻断血管生成，同时靶向多种促进肿瘤生长的激酶，发挥双重抗肿瘤效应。一项基于FOLFOX4方案的HAIC联合靶向药物的临床研究显示：HAIC联合索拉非尼治疗伴门静脉侵犯的HCC在OS（13.37个月 比 7.13个月）、PFS（7.03 个月 比 2.60个月）、ORR（40.8% 比 2.5%）以及手术转化率（12.8% 比 0.8%）方面均明显优于单纯靶向药物治疗。 免疫治疗通过恢复自身免疫系统对肿瘤细胞的识别，刺激肿瘤的免疫应答使其凋亡，其中以程序性细胞死亡蛋白 1（programmed cell death protein 1，PD-1）为代表的免疫检查点抑制剂应用整体疗效较为满意，对PD-1/程序性死亡蛋白配体-1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）通路的阻断效果强烈、持久且稳定，能明显促进效应T细胞在肿瘤组织中的聚集和浸润，诱发强力的抗肿瘤免疫应答。 Mei等的研究结果显示，在HAIC的基础上联合免疫治疗（PD-1和PD-L1治疗）可以进一步提高HAIC效果：中位OS从14.6个月提高至18.0个月；中位PFS从5.6个月提高至10.0个月；DCR从66%提高至83%。 对于介入联合靶向和免疫治疗的三联方案，Xiang等回顾性分析了103例患者，对照了TACE联合PD-1抗体的二联方案（47例）和TACE联合PD-1抗体和仑伐替尼的三联方案（56例），结果显示无论是PFS还是OS三联方案均优于二联方案，且安全性较好。He等研究结果显示，采取HAIC+仑伐替尼+PD-1抑制剂的三联方案治疗组较标准的单纯靶向药物仑伐替尼组获得了更长的PFS（11.1个月 比 5.1个月）和OS（未达到 比 11个月）以及更高的DCR（90.1% 比 72.1%）和ORR（RECIST1.1 标准：59.2% 比 9.3%；mRECIST标准：67.6% 比 16.3%）。此外，三联方案治疗组中有14.1%患者达到mRECIST标准的完全缓解。 （一）靶向药物 索拉非尼是首个治疗晚期肝癌的靶向药物，近年来多种新药如多纳非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼、贝伐珠单抗、呋喹替尼和安罗替尼等陆续获批上市。联合介入治疗时，靶向药物的应用时机目前没有统一意见，可在TACE术前或术后使用。术前使用靶向药物患者须在介入治疗前1~2 天停用靶向药物。术后联合使用靶向药物或恢复使用患者须在肝功能允许的情况下，同时介入治疗不良反应明显好转或消除后才应用，以维护器官功能；当出现靶向药物相关不良反应时，可减量直至停药。 推荐意见11：在靶向药物联合TACE治疗中，靶向药物可在TACE术前或术后使用。术前使用靶向药物患者须在介入治疗前1~2天停用靶向药物。术后联合使用靶向药物或恢复使用患者须在肝功能允许的情况下，同时介入治疗不良反应明显好转或消除后才应用，以维护器官功能（推荐等级：1；证据等级：A）。 1. 索拉非尼：索拉非尼是一种多靶点的小分子靶向药物，可作用于包括VEGFR1-3、血小板源生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）β、FMS样酪氨酸激酶3配体[Feline McDonough Sarcoma（fms）like
tyrosine kinase，Flt-3]、干细胞生长因子受体或 c-Kit 和快速加速纤维肉瘤（Raf）丝氨酸/苏氨酸激酶（致癌B-Raf V600E、野生型 B-Raf 和Raf-1）等多个靶点。索拉非尼通过抑制或阻断肿瘤细胞增殖、血管生成和促进肿瘤细胞凋亡发挥作用。近10年来，索拉非尼一直处于晚期HCC的一线治疗地位。常见不良反应为疲劳、腹泻、体重减轻、手足综合征、口腔炎和高血压等。 TACTICS试验表明，TACE联合索拉非尼对比单独TACE可显著改善HCC患者的PFS（25.2个月 比 13.5个月）。另一项研究表明，对于中负荷和白蛋白-胆红素低评分（≤-2.8分）的HCC患者，TACE联合索拉非尼可显著改善患者的OS和TTP。 Yao等的研究表明，对于肝切除术后弥漫性复发患者，TACE联合索拉非尼与单独TACE相比不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。 联合TACE时，索拉非尼的口服剂量通常为400 mg每日2次。若发生索拉非尼相关不良反应则降低剂量至400 mg每日1次，或中断治疗，直至不良反应减轻或消除。 2. 仑伐替尼：仑伐替尼是一种多靶点抑制剂，可抑制VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1-4、PDGFR
α，以及原癌基因 RET 和 KIT。仑伐替尼适用于一线系统性治疗不可切除的Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）晚期肝癌患者。REFLECT研究显示，与索拉非尼相比，仑伐替尼治疗晚期HCC的中位PFS（7.4个月 比 3.7个月）和ORR（24.1% 比 9.2%）更优，安全性相似。仑伐替尼的常见不良反应为高血压、腹泻、食欲下降、体重减轻、疲劳和手足综合征等。 一项RCT研究表明，对于伴门静脉癌栓且肿瘤负荷大的晚期HCC患者，仑伐替尼联合TACE与索拉非尼联合TACE相比，中位TTP（4.7个月 比 3.1个月）和ORR（53.1% 比 25.0%）均显著更优，且耐受性良好。Fan等的研究表明，对于晚期HCC患者，与单独使用仑伐替尼相比，仑伐替尼联合伊达比星DEB-TACE可显著提高患者的ORR（57.7% 比 25.6%）、中位OS（15.7个月 比 11.3个月）和TTP（8.0个月 比 5.0个月）。 仑伐替尼口服剂量为8 mg/d（<60 kg）或12 mg/d（≥60 kg）。若发生仑伐替尼相关不良反应则降低剂量（至8 mg/d、4 mg/d或4 mg隔日1次），或中断治疗，直至不良反应减轻或消除。 3. 多纳非尼：多纳非尼是小分子多靶点抑制剂，靶点主要包括VEGFR、PDGFR和Raf激酶，可作为肝癌系统性治疗的一线药物。与索拉非尼相比，多纳非尼能够延长晚期HCC患者的中位OS，死亡风险下降17%，同时具有良好的安全性。多纳非尼的常见不良反应为手足综合征、腹泻、高血压、高糖血症和血小板计数降低等。 Gu等的研究表明，TACE联合多纳非尼和PD-1抑制剂治疗HCC，16例疗效可评估患者的ORR为62.5%；12例BCLC B期患者的ORR为83.3%，中位PFS未达到。3级治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAE）发生率为36%，未发生4级TRAE。但目前TACE联合多纳非尼的临床研究少见。多纳非尼的常用剂量为每次200 mg，1日2次。 4. 瑞戈非尼：瑞戈非尼是一种主要靶向VEGF/VEGFR2的小分子多激酶抑制剂，是二线系统性治疗的常用药物。常见不良反应为高血压、手足综合征、疲劳和腹泻等。 近期一项中国的真实世界研究使用瑞戈非尼联合TACE治疗经一线治疗失败的不可切除晚期HCC患者，联合治疗后患者的OS、PFS和TTP分别为14.3、9.1和9.1个月。 瑞戈非尼的初始剂量范围一般为80~160 mg/d。若发生瑞戈非尼相关不良反应则降低剂量至40~80 mg/d，或中断治疗，直至不良反应减轻或消除。
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