5. 阿帕替尼：阿帕替尼是一种可高度选择性结合并强烈抑制VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可用于晚期肝癌患者的二线系统性治疗。阿帕替尼的常见不良反应为高血压、手足综合征和血小板计数下降等。 近期研究表明，TACE联合阿帕替尼治疗合并门静脉癌栓的HCC患者，中位TTP和OS均较单独TACE治疗更长（中位TTP：6.0个月 比 3.0个月；中位OS：14.0个月 比 7.0个月）。TACE联合阿帕替尼组的手足综合征、高血压和蛋白尿等不良事件高于单独TACE组。 TACE联合阿帕替尼治疗时，初始剂量为500 mg/d。若发生阿帕替尼相关不良反应，则减量至250 mg/d或中断给药。 6. 贝伐珠单抗：贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可与VEGF结合，从而抑制或阻止新生血管形成。贝伐珠单抗与阿替利珠单抗的联合方案是既往未接受过全身系统性治疗不可切除HCC患者的一线治疗方法。贝伐珠单抗的常见不良反应为皮肤反应、腹泻、疲劳、中性粒细胞减少症、贫血和口腔炎等。 一项RCT研究表明，贝伐珠单抗联合TACE组与TACE组相比治疗HCC患者14周后新血管形成减少（新生血管发生率：14% 比 33%），且耐受性良好。第16周时贝伐珠单抗联合TACE组的PFS更高（79% 比 19%）。Zhang等的研究表明低剂量（5 mg/kg）贝伐珠单抗联合TACE治疗可使晚期HCC患者肿瘤血管恢复正常。 与TACE联用时，通常在首次TACE前1周接受贝伐珠单抗5~10 mg/kg静脉给药。TACE后可每2~3周给药1次，直至发生不可接受的毒性或肿瘤进展。 7. 其他靶向治疗药物：其他靶向药物包括卡博替尼、雷莫芦单抗、安罗替尼和呋喹替尼等。 卡博替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，常用于一线系统抗肿瘤治疗后进展的肝癌患者。最常见的3/4级不良反应包括手足综合征、高血压、天冬氨酸转氨酶水平升高、疲劳、腹泻和食欲下降。 雷莫芦单抗可用于血清AFP水平≥400 μg/L肝癌患者的二线治疗。常见的≥3级不良反应为腹水、高血压、乏力、恶性肿瘤进展、天冬氨酸转氨酶水平升高、血小板减少症、高胆红素血症和血胆红素升高。 但截至目前，卡博替尼和雷莫芦单抗与TACE联合治疗的临床研究仍较少。 安罗替尼是一种新型酪氨酸激酶抑制剂，研究表明，安罗替尼联合TACE对不可切除的 HCC 患者有效，PFS和1年生存率分别为7.35个月和66.7%。 呋喹替尼是一种新型、口服、高选择性的血管内皮生长因子受体抑制剂，其与TACE联合治疗的临床研究目前较少。 推荐意见12：TACE联合靶向药物可增加疗效，尤其对于合并门静脉癌栓的患者。一线推荐使用仑伐替尼、索拉非尼、多纳非尼，二线可以选择瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼或者雷莫芦单抗，联合靶向治疗时，会增加相关不良反应，如手足综合征、高血压和乏力等。出现不良反应时可减量或给予对症治疗，发生严重不良反应时应停药（推荐等级：1；证据等级：A）。 （二）免疫治疗药物 TACE 联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗对于改善HCC的疾病预后具有协同作用。免疫治疗的常见不良反应包括皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性和胃肠毒性等。 治疗HCC的常用免疫治疗药物为PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、细胞毒T细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂或PD-1/CTLA-4双特异性抗体等。在全球范围内开展的多项临床试验已证实PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗HCC的有效性和安全性，并逐步被多个指南推荐为系统治疗药物。初步研究显示PD-1/PD-L1抑制剂与TACE联合应用可提高HCC的治疗效果。 1. PD-1抑制剂：PD-1抑制剂种类较多，常用的包括卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗和帕博利珠单抗等。 Zhang等的研究表明，对于不可切除HCC患者，卡瑞利珠单抗联合TACE是一种有前景的治疗方案。治疗2~3个月后ORR为35.3%，中位PFS和OS分别为6.1个月和13.3个月。另一项研究显示，对于巨块型肝癌患者，卡瑞利珠单抗联合TACE治疗与单独TACE相比显著改善患者的肝功能，提高肿瘤缓解率和DCR。 IMMUTACE研究显示，纳武利尤单抗联合TACE治疗中期HCC的ORR为71.4%，其中CR占16.3%，PR占55.1%。 Xiang等的研究表明，特瑞普利单抗或信迪利单抗联合TACE治疗中期HCC的PFS为14.0个月，1年OS为69.9%。ORR和DCR分别为38.3%和57.4%。 在PD-1抑制剂中，卡瑞利珠单抗除常见的免疫检查点抑制剂不良反应外，还有较为独特的反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneouscapillary endothelial
proliferation，RCCEP）。 PD-1抑制剂与TACE的联合，可在TACE术前或术后2~3周内静脉注射PD-1抑制剂，每3周1次。当出现严重不良事件时，中断给药，并给予糖皮质激素或免疫抑制剂等对症治疗。 2. PD-L1抑制剂：PD-L1抑制剂包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和阿维鲁单抗等。其常见不良反应与PD-1抑制剂相似。Buchalter等的研究表明，度伐利尤单抗与替西木单抗联合TACE治疗HCC是安全可行的。第8周的部分缓解（partial response，PR）为20%，整体疾病稳定（stable disease，SD）为54%，疾病进展（progressive disease，PD）为8%。 阿替利珠单抗的常用剂量为1 200 mg，度伐利尤单抗的常用剂量为1 500 mg（静脉注射）。 推荐意见13：PD-1/L1抑制剂联合TACE是一种有前景的治疗方案，目前证据显示联合治疗可改善HCC治疗疗效。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗，以及度伐利尤单抗联合替西木单抗均已被BCLC、CSCO等肝癌指南推荐为HCC系统治疗中的一线推荐，帕博利珠单抗推荐为HCC的二线系统治疗药物，免疫抑制剂可发生皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性和胃肠毒性等不良反应。当出现严重不良反应时需要停药，并给予糖皮质激素或相应免疫抑制剂，及对症治疗等措施（推荐等级：1；证据等级：B）。
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