3. CTLA-4：CTLA-4又名CD152，是T细胞表面的跨膜蛋白。CTLA-4主要表达于活化的CD4+、CD8+T细胞，它在调节性T细胞（Treg）中组成型表达。CTLA-4可竞争和阻断CD28和其配体的结合，从而抑制CD28对T细胞的激活作用。CTLA-4属于共抑制性（co-inhibitory）免疫检查点，负责向T细胞传递抑制信号，抑制T细胞的活性。CTLA-4对驱动Treg有重要的功能，聚集于肿瘤组织中抑制抗肿瘤免疫。 美国FDA已批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者。 CheckMate 040 Ⅲ期临床试验将765例中期HCC患者随机分为纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合TACE组、纳武利尤单抗联合TACE组和单独TACE组，旨在评估三种治疗方式的疗效和安全性。另有相关的研究也在进行中，以评估度伐利尤单抗+替西木单抗联合TACE治疗HCC的疗效和安全性。 4. TACE联合PD-1/PD-L1抑制剂+靶向药物：与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗不可切除HCC可显著改善生存期并降低死亡风险和TTP风险。Kudo认为，由于阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗可使肿瘤明显缩小，且耐受性良好，因此该方案可扩展至联合TACE治疗HCC患者。由Ben Khaled等发起的DEMAND研究方案也得到相似结论。 Ju等的研究表明，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合TACE的方案具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。ORR达58.8%，DCR达81.2%，生存期也得到显著改善。此外，对于肿瘤负担较大且不能切除的HCC，晚期联合较早期联合具有更好的OS和PFS（早期联合定义为在第1次或第2次TACE后使用阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗。晚期联合定义为在接受阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗前至少有3次TACE）。 卡瑞利珠单抗及阿帕替尼可在TACE术后7天内开始使用，卡瑞利珠单抗静脉注射200 mg/次，每3周1次。阿帕替尼口服，剂量250 mg，每日1次。阿帕替尼在下一次TACE治疗前3天暂停治疗，术后继续服用。当患者发生严重不良事件时，卡瑞利珠单抗或阿帕替尼可暂停或终止给药。TACE治疗可按需重复。其他靶向药和免疫药物与TACE的联合用法也与上述类似。 Chen等的回顾性研究表明，在初始PD-L1阳性的不可切除HCC患者中，与仑伐替尼联合TACE相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼联合TACE可能具有更好的抗肿瘤活性，更好的中位PFS（9.2个月 比 5.5个月）和中位OS（18.1个月 比 14.1个月）。可每3周静脉注射200 mg帕博利珠单抗，口服仑伐替尼8 mg/d。随后接受TACE治疗。如果患者的肿瘤体积小于基线的50%，则重复TACE过程。如果患者接受了肝切除术，或在随访期间肝功能被确定为Child-Pugh C级，则不重复TACE过程。 尚有其他相关临床研究正在开展中，例如LEAP-012 Ⅲ期研究将评估帕博利珠单抗+仑伐替尼联合TACE治疗无法进行根治疗法中期HCC患者的临床获益。 如何合理使用TACE联合靶向免疫治疗，包括患者亚组选择、系统药物剂量、序贯顺序、不良反应管理等一系列问题，还需要开展临床研究进行摸索，寻找优化治疗方案。 推荐意见14：TACE联合PD-1/PD-L1抑制剂和靶向药物治疗HCC显示了较好的临床疗效，推荐用于中晚期HCC的治疗（推荐等级：1；证据等级：B）。 （三）中药制剂 1. 槐耳颗粒：槐耳颗粒可通过抗细胞增殖、抑制肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤干细胞自我更新以及免疫调节等多种途径发挥抗癌作用。术后口服槐耳颗粒也有助于减少复发、延长生存。 Zhao等的一项RCT表明，TACE联合槐耳颗粒与联合洛铂相比，延长了患者1年生存率（93.5% 比 80.6%）并提高了肿瘤缓解率，同时可减少TACE治疗的次数[（2.9±8.7）比（4.1±7.3）次]。 槐耳颗粒联合TACE可延长患者生存、降低死亡风险，并缩短疗程。可TACE术前3天开始口服槐耳颗粒20 g，3次/d，术后继续服用，直至因不能耐受或死亡而停药。 2. 阿可拉定（淫羊藿素软胶囊）：阿可拉定是一种黄酮类小分子化合物，具有调节免疫、抑制肿瘤细胞增殖等多种作用，可用于不适合或拒绝接受标准治疗，且既往未接受过全身系统性治疗、不可切除的HCC。但目前尚缺乏阿可拉定联合TACE治疗HCC的相关临床研究。 3. 其他中成药：其他重要抗肝癌药物包括肝复乐胶囊和养正消积胶囊等，均为现阶段临床上较为常用的治疗肝癌中成药，具有清热解毒、健脾理气、化瘀软坚的功效，将它们应用于TACE术后，可延长HCC患者术后生存期。此外，榄香烯、华蟾素、康莱特等用于治疗晚期肝癌也具有一定的疗效，患者的依从性、安全性和耐受性均较好，但需要进一步开展规范化临床研究以获得高级别的循证医学证据支持。 推荐意见15：以槐耳颗粒为代表的中药制剂，对原发性肝细胞癌有一定的治疗效果，可与TACE联合治疗（推荐等级：1；证据等级：B）。 七、介入术中化疗药物的选择及用药注意事项 在选择介入化疗药物时，应争取在获得最大有效作用的同时减少不良反应，应根据以下原则： 1. 首选肿瘤敏感药物。 2. 选择原型起作用的药物：经导管动脉灌注化疗是让化疗药与肿瘤细胞直接接触，发挥首过效应。 3. 首选浓度依赖型药物。 4. 联合应用不同作用机制药物：旨在发挥协同作用、提高疗效并降低肿瘤耐受性。 5. 尽量避免药物毒性作用相同，或对同一脏器毒性累加的药物。 6. 不得应用相互拮抗或相互发生不良化学反应（失活、沉淀等）的药物、溶剂配伍：美斯钠（巯乙磺酸钠）加入顺铂可形成美斯钠-铂共价化合物，导致顺铂失活。丝裂霉素经5%葡萄糖氯化钠溶液（pH值4~5）配置时，可迅速降解为无活性丝裂原。奥沙利铂不可与氯化物（包括0.9%氯化钠溶液）配制。常用化疗药物只宜用0.9%氯化钠溶液稀释的有：奈达铂、丝裂霉素等；宜用5%葡萄糖稀释的有：奥沙利铂、卡铂、洛铂、吡柔比星等。 7. 根据患者体表面积、药物累积剂量、治疗毒性反应等调整介入化疗药物剂量：介入化疗药物剂量以多少为宜，至今无一明确结论，常参照全身静脉化疗而定。由于介入化疗药物直达肿瘤部位，局部药物浓度高，部分患者可能有心肺、肝肾功能欠佳及术后肿瘤大量坏死，使各脏器负荷加重，故在药物总剂量上建议较静脉化疗患者体表面积所需总剂量减少20%~25%。 再次治疗剂量：根据上次治疗毒性反应及疗效作调整。剂量调整原则一般为：对出现Ⅰ、Ⅱ度毒性反应而再次治疗前恢复正常者，可不予调整原剂量，若未恢复且治疗必须继续，原则上以原剂量75%给予；对出现Ⅲ~Ⅳ度毒性反应者，再次化疗时减量25%~50%，若毒性反应未恢复，则推迟治疗或停止化疗。还应注意多次化疗患者药物累计超量，如多柔比星累积剂量一般应<550 mg/m2，表柔比星累积剂量<800 mg/m2。 8. 注意药物应用先后顺序：化疗药输注顺序可影响药物代谢，导致效价或毒性改变。例如，四氢叶酸钙应在氟尿嘧啶前应用，可增加氟尿嘧啶疗效。 9. 重视非抗肿瘤药物与化疗药之间相互作用：卡氮芥与西咪替丁同时应用会使卡氮芥的骨髓抑制加重，洛莫司汀和茶碱合用时会引起血小板减少和出血。 |
