八、介入治疗的辅助药物 可根据患者临床及实验室检查状况给予抗病毒、抗菌、保肝、止吐、镇痛、退烧等药物和营养支持等对症治疗。对肿瘤负荷较大、栓塞剂量多患者需加强水化、碱化尿液以保护肾功能，同时加强白蛋白等支持治疗，以减轻患者术后不良反应。 1. 抗病毒药物：有HBV、HCV感染背景的HCC患者接受TACE治疗时应积极进行抗病毒治疗。对于乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性的肝癌患者，无论HBV-DNA定量检测数值是否有增加，在肝癌治疗前都需要积极抗病毒治疗以减少TACE后HBV再激活和相关肝炎的发生。对于合并HCV感染的HCC患者，直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agent，DAAs）可使患者获得持续的病毒学应答。 常用的抗HBV治疗药物有丙酚替诺福韦、替诺福韦酯、恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯等。几种药物都具有抑制病毒复制的作用，但都有其治疗优势与不足，临床中可根据患者经济水平、病情发展程度选择不同的药物。 2. 抗生素：介入治疗围手术期不建议常规使用抗生素。对于高危患者[如有胆道手术史、近期接受经内镜逆行性胰胆管造影术（endoscopic retrograde
cholangio-pancreatography，ERCP）]建议预防性使用抗生素。对于术后发生感染、肝脓肿等情况，要积极给予抗生素治疗，并尽可能通过血培养等方法找到感染源，肝脓肿形成者经皮穿刺引流术是非常有效的方法。 3. 护肝药物和降黄药物：对肝功能不佳患者可给予保肝、降黄疸、补充白蛋白等治疗，保肝药物以具有抗炎、降酶、抗氧化、解毒、利胆和肝细胞膜修复作用为主。常用的药物包括异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵、复方甘草酸苷、双环醇、水飞蓟素、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱以及乌司他丁等，可保护肝功能、提高治疗安全性，降低并发症和改善生活质量。 4. 降门脉压药物：HCC患者常常合并肝硬化，或介入治疗导致原有肝硬化程度的加重，甚至发生门脉高压性消化道出血。对于存在门脉高压、静脉曲张和出血的患者可使用包括醋酸奥曲肽在内的降门脉压药物，出血患者同时给予云南白药、止血敏、垂体后叶素等止血药物和其他补液、制酸及对症处理。 5. 增强免疫力药物：增强免疫力药物包括胸腺肽α1（thymosin alpha 1，Tα1）和干扰素（interferon，IFN）等，可增强免疫系统反应性，预防复发，改善生活质量并加快TACE术后恢复。 推荐意见16：对于HBsAg阳性的患者，需要积极抗病毒治疗。HCC介入治疗围手术期不建议常规使用抗生素。对肝功能不佳患者可给予保肝、降黄疸、补充白蛋白等治疗。对于存在出血风险的门脉高压、静脉曲张患者可使用降门脉压药物预防，存在消化道出血患者，同时要用止血药物等处理（推荐等级：1；证据等级：B）。 九、特殊人群的用药安全注意事项 1. 人类免疫缺陷病毒（human
immunodeficiency virus，HIV）感染患者：对于合并HIV阳性的患者，同样可以实施介入治疗，具有与HIV阴性患者相同的介入治疗机会和疗效。但在介入治疗时要注意以下事项：（1）在治疗期间医护人员需要做好防护措施，严格防控HIV感染；（2）不能联合免疫治疗。 2. 肝移植患者：对于既往接受过肝移植手术的患者，接受介入治疗时的注意事项：（1）化疗药物及栓塞剂的毒性作用会损害肝细胞，应注意保护肝功能；（2）不能联合免疫治疗。 推荐意见17：对于合并HIV阳性的HCC患者，具有与HIV阴性患者相同的介入治疗机会和疗效，但不能联合免疫治疗。对于既往接受过肝移植手术的患者，接受介入治疗时应注意保护肝功能，且不能联合免疫治疗（推荐等级：1；证据等级：B）。 十、动脉内联合用药的新方法探索 1. CAR-T疗法：CAR-T疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T），即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，其基本原理是将患者的T淋巴细胞通过基因转导技术，将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），获得能够识别特定抗原的特异性T淋巴细胞，即CAR-T细胞。再重新回输到患者体内，与肿瘤相关表面抗原结合，并激活免疫反应，释放大量的多种效应因子，并通过免疫作用，它们能高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。 近期，靶向GPC3的CAR-T细胞治疗晚期HCC的一项长期生存案例报道表明，GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼的联合治疗，可能成为治疗GPC3表达阳性晚期HCC患者的一种有前景的疗法。 2. 细胞因子：目前用于HCC治疗的细胞因子主要包括IFN和IL-2等。IFN-α、IFN-β和IFN-γ均可促进HCC细胞凋亡。研究表明，IFN-α治疗可提高经根治性切除术后HBV相关HCC患者OS。IFN作为HCC切除术后的辅助治疗药物已有广泛研究，其总体效果较差且毒性高。 肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）：利用TNF可促进肿瘤细胞凋亡，目前国内已有报道证明将TNF注入瘤内并进行动脉灌注安全有效。研究表明，与不使用重组改构人TNF（recombinant mutant human tumor necrosis
factor，rmhTNF）的TACE相比，在TACE中应用rmhTNF可使肿瘤明显缩小，临床短期疗效更好，肝功能损伤无显著差异，但部分患者可出现寒战等副作用。也可将rmhTNF（50万单位）、化疗药分别和超液态碘油充分乳化后进行TACE。 3. 溶瘤病毒：溶瘤病毒具有直接裂解肿瘤细胞、诱发并增强机体对肿瘤的特异性免疫应答、增强其他抗肿瘤药物效果等多种作用，但不影响正常细胞生长，其特异性强、不良反应小，因此通过基因修饰或改造的溶瘤病毒在肝癌治疗领域备受关注。目前用于肝癌治疗的溶瘤病毒主要有腺病毒、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）等。目前全球已上市两款腺病毒抗肿瘤药物，且有20多种腺病毒相关药物处于临床试验阶段。 在介入治疗中运用溶瘤病毒和免疫治疗的联合治疗可能成为抗肿瘤治疗新的治疗方式。Cao等采用溶瘤病毒（OH2）经动脉注射栓塞术（transarterial viroembolization，TAVE）对兔VX2肝肿瘤模型进行治疗研究，并与单纯TACE和经静脉溶瘤病毒注射治疗进行了对比，研究显示TAVE具有明显的抗肿瘤协同效应，其肿瘤应答率、备用效应、生存获益和抗肿瘤免疫记忆优于其他两种方法，为今后临床实践提供了一种创新的治疗思路。 4. 碳酸氢钠：早在1965年，Warbury提出恶性肿瘤细胞通过无氧酵解获得能量（即使在氧供应充分的条件下）且产生大量的乳酸，所以恶性肿瘤组织可能是酸性状态。20年后（1984年）Wike-Hooley等，用微电极法测定恶性实体肿瘤的pH值，为Warbury的提出的假设提供了实验依据。1991年和1992年Griffiths和Negendank分别应用31P磁共振（31 P magnetic resonance spectroscopy-MRS）成为最有说服力的体内实验，并发现恶性肿瘤细胞外H+比细胞内高，但较相应正常细胞内pH低。恶性肿瘤组织细胞外存在着不同程度的低pH状态。这种状态因肿瘤的生长部位、分化程度、时间而变化。新近研究发现：恶性肿瘤细胞外pH值为 6.5~7.0，相应正常细胞外pH值为7.1~7.6。Chao等根据癌细胞代谢特点，在传统TACE的基础上联合动脉灌注碳酸氢钠治疗肝癌（TILA-TACE），显示了对HCC较高的治疗有效率。 综上，这些新方法分别在少数临床医学中心进行了探索研究，并显示了一定的疗效，为今后临床实践提供了一种新的思路。但目前仍缺乏更多循证依据，有待进一步深入研究。 十一、结语 本共识的内容仅代表参与制定的专家对HCC经动脉内用药与联合用药的指导意见。尽管专家们进行了广泛的意见征询和讨论，但仍存在不全面之处。共识所提供的建议、观点和方法并非强制性意见。随着学科的发展和临床研究的深入开展，共识也将不断完善更新。 执笔：邵国良；郭立文；涂建飞；王凯冰 专家共识工作组成员（按姓氏汉语拼音排序）：晁明（浙江大学附属第二医院放射科）；陈一平（福建医科大学附属第一医院介入科）；池嘉昌（上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科）；付朝军（大庆市第二医院介入科）；高国明（天水市第二人民医院介入科）；郭立文（浙江省肿瘤医院介入科）；韩磊（首都医科大学大兴医院肿瘤科）；黄蔚（上海交通大学医学院附属瑞金医院）；姜波（安徽医科医科大学第二附附属医院介入治疗科）；李文涛（复旦大学附属肿瘤医院介入科）；李智岗（河北医科大学第四医院放射科）；刘德华（辽宁省肿瘤医院）；刘岩（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院介入科）；毛军杰（中山大学附属第五医院肿瘤中心）；沙先谊（复旦大学药学院）；尚鸣异（上海交通大学医学院附属同仁医院介入科）；邵国良（浙江省肿瘤医院介入科）；宋莉（北京大学第一医院介入血管外科）；涂建飞（丽水市中心医院介入诊疗中心）；涂强（江西省肿瘤医院肝胆介入科）；王徽（吉林省肿瘤医院介入治疗中心）；王凯冰（浙江大学附属第一医院肝胆胰介入中心）；王祁（常州市第一人民医院介入放射科）；王文辉（兰州大学第一医院介入医学科）；王新林（甘肃省第三人民医院介入肿瘤科）；王耀辉（复旦大学附属肿瘤医院）；熊宇（厦门大学附属中山医院肝胆胰外科）；徐爱兵（南通市肿瘤医院介入科）；严冬（首都医科大学附属北京潞河医院肿瘤科）；赵振华（绍兴市人民医院放射科）；赵中伟（丽水市中心医院介入诊疗中心）；周玉斌（辽宁省人民医院肿瘤科）；朱康顺（广州医科大学附属第二医院介入科）；朱旭（北京大学肿瘤医院介入治疗科） 本文来源：中华内科杂志, 2023,62(7) : 785-801. |
