3探索性研究工作要点 探索性研究应针对处方工艺、现行标准与质量存在的主要或重要缺陷、标准检验中发现的问题等影响药品质量的关键因素开展，如非法添加、溶出曲线、含量均匀度分布曲线、包材相容性等，并提出解决问题的办法或建议；一般不得重复新药临床前研究与I期临床研究的内容，如药物合成路径、稳定性试验（不包括影响因素实验）、药理、毒理、生物利用度、生物等效性等有关研究。 对于某些剂型（如眼用制剂、注射剂），可以针对处方合理性开展刺激性、溶血性等药理实验，也可对杂质进行初步毒理等方面的研究。 以下归纳了部分药品类别及剂型的探索性研究要点，未涵盖的药品类别及剂型，可参照开展探索性研究。 3.1化学药 3.1.1口服固体制剂 针对标准较简单、关键质量控制指标缺失或存在一定问题、未通过一致性评价的仿制药、地标升国标等品种，建议重点关注溶出度、释放度、有关物质等研究。已经通过一致性评价的品种，除承检机构发现可能影响药品质量的问题外，不建议做大量的溶出度探索性研究，可通过适当的批间溶出曲线比较，考察其工艺稳定性和一致性情况。 3.1.1.1溶出度或释放度。与国外标准比较；方法、介质类型、介质pH与体积、转速、取样时间与限度设置的科学性与合理性；可参照仿制药一致性评价的技术要求，根据每个品种的特殊性，科学合理设定研究项目。 3.1.1.2有关物质。与国外标准比较；考虑薄层色谱（TLC）法的分离度与检测限，高效液相色谱（HPLC）法的专属性和检测灵敏度，关注检测器参数设置，紫外光谱（UV）重点关注检测波长、蒸发光散射（ELSD）重点关注不同类型参数设定等、进样浓度、供试品与对照品制备用溶剂（特别关注部分特殊品种的溶剂效应）；杂质限度设定的合理性；对于含量大于0.1%的未知杂质，可采用多种方法进行结构分析；对有关物质测定方法的合理性进行评价，如需测定校正因子，建议采用斜率比法，优先考虑主成分自身对照法的可行性；需要时可进一步考察杂质的毒理作用影响，或检测方法中有毒有害试剂的毒性影响等研究内容。 分析杂质来源，明确杂质的引入途径，探讨降低杂质的方法；分析有关物质与处方工艺、包装材料等的关系，特别是原料药质量、制粒工艺、成型工艺等，并考虑辅料与有关物质降解的关系；分析水分等多种因素与药物稳定性、有关物质产生是否有关。 3.1.1.3元素杂质残留。结合生产工艺进行考察；特别关注原料药中使用金属催化剂的情况，以及其他易引入元素杂质的情况；如有发现其他毒性杂质应进一步考虑其毒性影响。 3.1.1.4有机溶剂残留。结合生产工艺进行考察；关注固体制剂品种生产过程中使用的有机溶剂残留情况。 3.1.2注射剂 重点关注与临床给药方式相关的用药合理性、安全性、有关物质、渗透压、添加剂（稳定剂、抗氧剂、助溶剂、等渗剂等）、pH值、溶液澄清度与颜色、不溶性微粒与可见异物等方面。 3.1.2.1安全性。分析灭菌工艺的合理性，关注F0值，对F0值小于8的工艺分析其是否还有其他手段来保证灭菌有效性（如：用0.22μm以下滤膜过滤、全密闭灌装与封口等）；关注灭菌条件对药物稳定性的影响；关注细菌内毒素方法与限度、热原的给药剂量以及热原检查替代方法的研究。 3.1.2.2有关物质。同3.1.1.2。 3.1.2.3渗透压。关注静脉注射用或椎管注射用小容量注射剂的渗透压范围，处方工艺的改变、添加剂的加入等方面。 3.1.2.4添加剂。关注添加剂的品种、加入量、加入的必要性、合理性以及对药物稳定性的影响。 3.1.2.5可见异物。关注与包材的关联性等。 3.1.3无菌分装的注射用粉针 重点关注晶型、溶液的澄清度与颜色、有关物质、溶剂残留、包材（如胶塞）相容性、包材（如硅硼玻璃）多种元素杂质的残留；对于有可能产生聚合物的品种，建议考察其聚合物的水平，并应评价测定方法的科学性和合理性，考察聚合物与有关物质之间的相关性；探讨有关物质测定方法取代聚合物测定方法的可行性；考察不同方法测定结果之间的相关性。 3.1.4滴眼剂 该剂型属无菌制剂，应对其安全性给予关注，参考注射剂项下相关要求进行研究，同时应重点关注渗透压、pH、无菌、可见异物、不溶性微粒、金属性异物等研究项目；关注缓冲剂与抑菌剂种类、用量合理性、抑菌效力及其对药物稳定性的影响；关注开启后的微生物污染情况；适当考虑对滴眼液的黏度的评价，分析处方的合理性、工艺稳定性和使用中的稳定性；适当考虑包装材料、容器或包装方式对其抑菌效力等质量稳定性的影响。 3.1.5生化药品 3.1.5.1动物来源生化药品。关注动物的种属是否存在混用或代用；通过考察组胺、动物感染微生物的蛋白或核酸残留来验证使用的动物是否符合检疫的要求；关注生产工艺能否有效去除杂蛋白或核酸残留；关注添加剂与渗透压；关注高分子物质；考察辅料对含量测定的干扰；关注活力测定方法的专属性；关注抗生素残留问题；关注标准中未涉及的安全性项目（如：过敏反应，异常毒性，热原或细菌内毒素等）。 3.1.5.2合成肽类生化药品。重点关注纯度与有关物质方面。 3.1.5.3多糖类生化药品。关注多糖的分子量与分子量分布及其测定方法的科学性；关注在水系溶液中多糖分子水合化对分子量测定的影响；关注生物来源杂质；此外对于取代多糖还应关注取代度。 3.1.6其他制剂。结合其剂型的质量特性，重点关注与其风险点及关键质量参数相关的项目（如：高水活性液体口服制剂，可结合工艺评估洋葱伯克霍尔德菌污染风险或其他不可接受微生物污染风险）。
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