中药新药用于紧张型头痛的临床疗效评价技术指导原则

床疗效评价技术指导原则（试行）》的通告（2024年第21号）

    为进一步完善“中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”，引导申请人按照“三结合”中药注册审评证据体系研发符合中医药治疗优势和特点的紧张型头痛相关中药新药，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《中药新药用于紧张型头痛的临床疗效评价技术指导原则（试行）》（见附件）。

    根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。

     特此通告。

     附件：中药新药用于紧张型头痛的临床疗效评价技术指导原则（试行）

国家药监局药审中心

2024年4月30日    

附件：

中药新药用于紧张型头痛的临床疗效评价技术指导原则（试行）

一、概述

紧张型头痛是原发性 头痛最常见的类型 之一 ，典型特征为双侧轻中度压迫样或 紧箍样头痛， 部分患者 伴有 颅周压痛 ， 日常活动后不加重 。国际头痛分类 -第三版 将紧张型头痛分为偶发 性、频发 性、慢性以及很可能的紧张型头痛 4类，其中 频发 性和慢性紧张型头痛 反复发作， 严重影响生活质量 。紧张型头痛 临床 治疗主 要分为两大类， 一类 定位于 急性期治疗，以快速缓解 疼痛为目的；另一类定位于预防性治疗，以减少头痛发作频率为主要目的 。

紧张型头痛一般归属于中医内伤、头风病 的范畴。 中医药对紧张型头痛的治疗， 在减少发作频率 、减轻疼痛程度、改善中医证候相关的其他症状或状态（如：焦虑状态、抑郁状态 、失眠症状）等方面 ，具有治疗作用和独特优势。

基于中药新药研发“源于临床，回归临床”的特点，本技术指导原则旨在 “中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系 ”（以下 简称 “三结合 ”）下，为 用于紧张型头痛的中药新药研发提供指导 ，在具体的药物研发过程中，应当贯穿以患者为中心的药物研发理念，鼓励应用患者报告结局等能够体现中医药临床疗效特点的新工具、新方法。本技术指导原则的技术要求是基于中药临床治疗的总体认识而提出的，在具体品种的研发过程中，还需结合品种的中医药理论、人用经验情况进行有针对性的研究设计，以体现治疗优势和特点。

二、基于“三结合”理念的研发整体考虑

中医临床实践是中药研发的重要环节，鼓励申请人在临床实践过程中，不断发现、探索、总结品种处方用于紧张型头痛的疗效特点和临床应用优势，拟定功能主治和临床定位。研发过程中，鼓励申请人持续分析、评估已有中医药理论和人用经验资料对拟定功能主治的有效性和安全性的支持情况。

(一)中医药理论

在用于紧张型头痛的中药新药研发过程中，中医药理论有重要的指导作用。头痛病位在头，但与肝、脾、肾三脏及气、血、经络有密切关系。紧张型头痛的不同病因下，证候的表现和病机特点不同，在疾病诊断的同时，中医证候分型能最大程度地保证纳入患者的同质性，体现中医辨证论治的特点。目前暂无较为公认的针对紧张型头痛的中医证候及辨证分型，临床研究多参考“内伤头痛”进行辨证，鼓励研究者根据处方组成特点，结合临床实践经验，确定合适的中医证候，保持“理法方药”的一致性。

(二)人用经验

用于注册申请的人用经验，应当确立适用人群的治则治法并固定中药处方，在中医临床实践中，通过预先的研究设计，合理利用中医临床诊疗实践过程产生的信息，形成高质量的人用经验，研发的具体策略和路径可参照《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则(试行)》。

在获取人用经验数据的过程中，需要关注以下问题:重点收集的信息:应当根据中医药理论提示，尽量收集重要的基线数据、可以体现中药治疗优势的有效性指标、药物的起效时间、用药疗程等信息。

鉴别诊断:紧张型头痛和其他类型头痛易于混淆，应当做好头痛的鉴别诊断。

数据质量:紧张型头痛的疼痛发作情况无法完全依靠信息量较少的门诊病历记录，除了门诊病历记录外，还需要采用头痛日志的形式记录，以保证数据的完整性。为保障数据收集的质量，提高患者的依从性，应当采取相应的质量控制措施，包括头痛日志的设计(含内容设计和系统设计).患者的宣教、数据管理计划制定、标准操作规程制定和实施等。

样本量:因预防性治疗的周期较长，患者脱落率高和数据完整度差的情形可能较为常见，应当保证经数据治理后有足够的样本量。

(三)临床试验

需关注中医药理论和人用经验对方案设计的支持作用。根据中药新药预期的有效性、安全性特点明确适宜的临床定位和纳入人群，如疾病分型的选择、头痛发作频率、病情严重程度、头痛部位和性质、合并其他类型头痛情况等受试者特征，合理制定临床试验方案，以验证中药新药的有效性与安全性。

以上为“三结合”理念下紧张型头痛中药新药研发的一般思路，对于无中医药理论和/或人用经验支持的中药新药，可采用药物研发的常规路径，其临床试验方案也可参照本技术指导原则进行设计。

三、预防性治疗的临床研究设计需关注的问题

(一)研究设计和对照选择

应当采用随机、双盲、对照的试验设计，预防性治疗的临床试验推荐使用安慰剂对照。

(二)受试者选择

1.诊断标准、疾病分型及证候分型

应当采用现行公认的紧张型头痛诊断标准。因紧张型头痛不同分型在发病机制、病情严重程度以及伴随治疗等方面存在较大的差异，药物研发时应当考虑上述差异对试验方案设计和试验结果的影响。

偶发性紧张型头痛对患者的健康和功能几乎没有影响，通常非药物治疗即可缓解，故一般不建议纳入此类人群开展新药研究。针对预防性治疗的紧张型头痛多选择频发性或慢性人群开展研究，但两者在头痛发作频率、病情严重程度、观测时点等方面存在差异，若拟同时观察频发性和慢性紧张型头痛的患者，原则上应当分别开展试验。

中医证候的诊断应当尽量选用有一定研究基础的诊断标准或量表，并关注证候分型诊断和疗效评价的不同。

2.头痛持续时间及发作频率

每次头痛发作在未给予任何干预措施的情况下，持续时间应当≥30分钟,头痛发作频率每4周应当≥3个头痛日(慢性紧张型头痛每4周应当>15个头痛日)。

3.病程及基线观测期

由于紧张型头痛的诊断缺乏客观指标，为保证诊断的准确性,最初诊断紧张型头痛时间至少应当在入组前12个月，以排除继发性头痛或与紧张型头痛类似的其他头痛。为了确认患者符合入组标准以及患者发作的特征和频率，应当在基线期回顾并收集至少近3个月头痛发作及药物治疗情况，并进行为期1个月的前瞻性基线数据采集(导入期),推荐使用头痛日志记录头痛发作情况，包括每次发作的起止时间、疼痛程度、疼痛部位、疼痛性质、是否具有伴发症状等情况。

4.发病年龄

紧张型头痛首次发病年龄一般不超过50岁，50岁以上患者头痛发作很可能由其他潜在疾病所致，故入组患者最初诊断为紧张型头痛的年龄原则上不超过50岁。

5.合并其他类型头痛

原则上应当排除同时存在其他类型头痛的患者，如偏头痛、丛集性头痛、新发每日持续头痛、药物过度使用性头痛、颈源性头痛、高血压引起的头痛、归因于“鼻窦炎”的头痛、枕神经痛以及颅内外感染、器质性病变所导致的头痛等。鉴于紧张型头痛合并偏头痛的情况较为多见，如果患者可正确区分紧张型头痛和偏头痛，中医证候分型一致的情况下，这类患者也可纳入临床研究，但需限定偏头痛发作的频率，如不宜高于每4周1次，并分析其对疗效的影响。

6.其他排除人群

一般需排除存在中、重度焦虑、抑郁的患者，以避免精神心理疾病存在的躯体症状对准确诊断的影响。排除需要治疗的精神类疾病、认知障碍、其他严重慢性疼痛、严重原发性疾病等患者。排除镇静/止痛药物依赖者、过敏体质者以及妊娠或哺乳期妇女。

如患者在导入期之前的3个月内，为了降低紧张型头痛发作频率而开始使用或更改伴随用药的患者，原则上应当予以排除。如入组了该部分患者，应分析对于有效性评价的影响。