(三)疗程与观测时点设计 一般需设置至少1个月导入期。 频发性紧张型头痛的疗程一般为8-12周，慢性紧张型头痛的疗程一般不少于6个月。具有中医药理论、人用经验支持的中药新药，疗程的设计应当结合处方特点和前期人用经验来确定。 应当至少每4周进行1次访视。根据研究目的，治疗结束后一般至少随访4周，以评估其远期疗效的稳定性以及潜在的安全性风险。 (四)有效性评价 1.主要疗效指标 应当评估每4周头痛日较基线的变化情况，并以观测期内最后4周头痛日较基线的变化作为主要疗效指标。研究者可基于患者的头痛日志，获取头痛日的数据。 头痛日应当明确定义，一般认为1个自然日内受试者经历至少1次符合诊断标准的紧张型头痛,持续时间至少30分钟;或进行急性止痛治疗的当天,无论疼痛的持续时间如何，均被认为是1个头痛日。 2.次要疗效指标 (1)应答率 应答率是指，主要疗效指标较基线水平至少改善50%以上患者的比例。应答率作为评价人群获益的指标，是评价药物疗效的支持性依据，建议作为关键的次要疗效指标。 (2)头痛强度 头痛强度通常用量表评估，建议采用4分量表(0为无头痛、1为轻度头痛、2为中度头痛、3为剧烈头痛)、视觉模拟量表(VAS)、数字评估量表(NRS)等进行测量。应当基于1个头痛日内最严重一次的疼痛程度，评估每4周头痛强度的平均值较基线的变化情况。 (3)头痛持续时间 头痛持续时间通常来源于患者记录的头痛日志，可用于定义头痛日和计算头痛曲线下面积。应当基于1个头痛日内持续最长一次的疼痛时间，评估每4周头痛发作的平均持续时间较基线的变化情况。 (4)头痛曲线下面积 头痛曲线下面积的计算方式，推荐采用观测期内头痛持续时间x头痛强度总和。可以考虑基于每次发作或者每周/每4周发作的平均情况进行计算，如:头痛持续时间选择每4周各头痛日内最严重一次疼痛程度的平均值，头痛强度选择每4周各头痛日内持续最长一次的疼痛时间的平均值。 (5)应急止痛药的使用 受试者使用应急/补救治疗药物的天数、用药量较基线的变化。 (6)其他指标 紧张型头痛临床研究主要疗效指标通常由患者报告，其他的患者报告结局工具也可以作为次要疗效指标。 研发者可基于中医药治疗紧张型头痛的特点及前期的人用经验，充分挖掘中药在改善其他症状/状态(如:焦虑状态、抑郁状态、失眠症状)或者中医证候疗效等方面的优势。 (五)安全性评价 建议结合处方特点，评估长疗程用药的安全性。例如，处方含有活血化瘀类药物时，需要结合用量和配伍，具体分析长疗程用药的出血风险等。 需要关注的是，对于紧张型头痛的预防性治疗，不良事件往往发生在药物产生疗效之前，并可能导致治疗的终止。因此，应当重视不良事件与药物关系的评估，特别是导致治疗终止的不良事件。 (六)合并用药及治疗 在导入期和药物治疗期间，-般需禁止使用紧张型头痛预防性治疗药物、具有抗焦虑或抗抑郁作用的药物、具有类似治疗功效的中药汤剂或制剂，以及其他可能具有预防作用的治疗方法。 可允许使用应急止痛药物，但应当在临床试验方案预先说明应急止痛药物的使用情形和用药方法，包括服用药物的类别、用药时间、剂量、次数等;并预先规定服用应急止痛药后针对有效性评价影响的统计分析方法。 所有合并用药及治疗应当予以详细记录。 (七)质量控制 良好设计的头痛日志有利于保证全面收集用于有效性评价的关键信息，应当在方案中制定详细的质量控制措施，至少需记录:每天是否有头痛发作，每次头痛发作的起止时间、强度，是否服用应急止痛药物(药物名称、用药时间、剂量、次数),不良事件(发生时间、持续时间、次数、严重程度等以及开放性记录)。导入期用于诊断的头痛日志，还应当记录每次头痛发作的部位、性质、伴随症状、日常活动是否加重头痛、药物使用情况等，以保证为鉴别诊断提供有关头痛发作特征的充分依据。 鼓励使用带有时间戳功能的电子日志，并限定受试者提交数据以及研究者审阅的时间，以避免因时间间隔过长导致产生回忆偏倚，同时也应当尽量避免患者因操作负担过重或过于复杂而使患者填写电子日志的依从性降低，数据质量下降。 对于头痛日志的记录方法，应当在患者入组时通过讲解、发放手册、视频演示等多途径做好宣教，确保患者能够准确理解和记录头痛日志，并保证相关信息的真实、准确和及时。 对于头痛发作天数、发作次数、发作持续时间的计算方法(尤其是针对可能出现的“疼痛持续至第2个自然日”等特殊情形)，以及试验期间禁止使用的药物清单等,方案应当预先作出明确规定，并在临床试验实施前做好研究者培训和一致性评价。 四、急性期治疗的临床研究需关注的问题 中医古籍中有采用鼻腔局部给药快速治疗头痛的文献记载，目前用于紧张型头痛急性期治疗的中药研发不常见，如拟研发该定位下的新药，鼓励研究者基于临床实践特点以及快速缓解疼痛的目的合理设计临床试验方案。 与预防性治疗的定位相比较，急性期治疗的临床研究在试验流程和观测时点的安排、疗效评价等方面存在较大差异。急性期治疗的临床研究一般在患者入组后下一次头痛发作时立即给药。在一定观察期内，设置尽可能多的观测时点，观察药物疗效特点。主要疗效指标通常可选择使用研究药物后一定时间内无头痛患者的比例，可根据药物特点，考虑将头痛持续时间、头痛缓解时间、不同时间点的无头痛患者的比例、持续无头痛患者比例、头痛复发情况、应急治疗药物使用情况等作为次要疗效指标。 五、与监管机构的沟通 鼓励申请人在研发关键节点，针对品种研发存在的关键技术问题，按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》以及《基于“三结合”注册审评证据体系下的沟通交流指导原则(试行)》，与监管机构进行沟通交流。 |
