| 指导原则编号：【S】GPT2-1 预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则 二零零五年十二月 目录 一、概述.................................................2 二、适用范围.............................................3 三、试验设计中的重点问题.................................3 （一）相关动物...........................................3 （二）免疫毒性...........................................4 （三）具体问题具体分析...................................4 四、研究内容.............................................5 （一）急性毒性试验.......................................5 （二）长期毒性试验.......................................5 （三）局部刺激性试验.....................................7 （四）过敏试验...........................................7 （五）生殖毒性试验.......................................8 （六）其它特殊考虑.......................................8 1．免疫原性试验和保护力试验............................8 2. 佐剂................................................9 3．其它...............................................10 五、结语................................................10 六、参考文献............................................10 七、起草说明............................................11 八、著者...............................................117 一、概述 预防用生物制品（以下简称疫苗）系指含有抗原、能够诱导人体产生特异性主动免疫的制剂，它可以保护机体免受感染原、毒素，以及感染原引起的抗原性物质的损伤。 疫苗的安全性评价贯穿非临床试验、临床试验和上市后评价。它包括对原辅材料、生产工艺和过程的控制、理化性质和生物学性质的检定、动物安全性评价、临床安全性评价以及上市后不良反应监测等一系列过程。本文适用于疫苗的临床前动物安全性评价。 临床前动物安全性评价的主要目的系通过相关动物来考察疫苗的安全性，包括对免疫器官和其它毒性靶器官的影响、毒性的可逆性，以及与临床相关的参数，预测其在大规模人群中使用时可能出现的不良反应，降低临床试验受试者和临床使用者承担的风险，并为临床试验方案的制订提供依据。 疫苗可能导致的毒性反应主要包括：制品成分本身作为毒性物质对机体的直接损伤、诱导免疫系统引起的与免疫相关的毒性，以及污染物和残余杂质引起的毒性。由于疫苗系通过诱导免疫系统产生抗体及/或效应T细胞发挥作用，因此其最主要的潜在毒性来自与免疫系统相关的毒性，常规药物安全性评价的方法并不完全适用于疫苗。 本文仅代表目前对疫苗安全性评价的基本认识，其中的内容并不完全是注册申请人进行开发时必须完成的内容，仅作为技术审评的一般原则。 二、适用范围 本文适用于创新的灭活疫苗、减毒活疫苗、纯化疫苗、重组DNA技术制备的抗原疫苗、结合疫苗、合成肽疫苗，以及使用新佐剂的疫苗的动物安全性评价研究。 有关DNA疫苗和病毒载体疫苗的动物安全性评价请参见国家食品药品监督管理局颁布的《预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则》和《预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则》。 已上市疫苗组成的联合疫苗或改变毒种、制备工艺、给药途径、给药系统、处方等疫苗的临床前安全性评价，应在本文和相关指导原则的基础上灵活掌握。 《中国药典三部》中规定的有关疫苗安全性研究的内容，本文不再赘述。 三、试验设计中的重点问题 （一）相关动物 应选用相关种属或品系的动物进行疫苗临床前安全性评价。理想的相关动物应符合以下条件：①对疫苗预防的感染原或毒素敏感；②免疫系统与人体相近，接种后产生与人体相同或相近的免疫应答；③对制品成分本身的固有毒性敏感；④已有大量历史对照数据，根据历史对照数据可以判断试验中出现的异常是动物散在的自发病变或与疫苗有关的毒性反应。由于尚不清楚幼年动物免疫器官的发育状态，及其与婴儿或儿童之间的相关性或差别，因此目前不推荐仅采用幼年动物进行拟用于婴儿和儿童的疫苗的毒理学研究。疫苗临床前安全性评价中，动物种属或品系的选择应具有合理和科学的依据。 （二）免疫毒性 疫苗的免疫毒性是临床前研究关注的重点，主要包括超敏反应、自身免疫等。在毒理学试验中若发现疫苗对免疫系统（免疫器官，免疫组织及免疫细胞）有影响，应有针对性地进行有关免疫功能、免疫病理学等方面的研究。 疫苗抗原表位与宿主分子之间的相似性可能导致宿主的自身免疫，自身免疫的病理学后果包括直接的组织损伤、激活补体的免疫复合物沉积，或对靶器官功能的刺激作用等。由于目前动物试验尚无法准确预测外来物质引起的人体自身免疫性疾病，因此在疫苗的前期开发时，应尽量从理论上避免疫苗引起人体自身免疫的可能性。 （三）具体问题具体分析 考虑到疫苗的自身特点，以及目前免疫毒理学研究和临床前动物试验的局限性，疫苗的临床前动物安全性评价应在药物安全性评价的普遍规律的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。影响临床前安全性评价的因素主要包括：疫苗的结构特点和作用机制、理论上存在的不安全因素、不同种系的动物与人体免疫系统之间的相关性、临床适应症和临床接种人群、接种途径、接种方案，以及同类疫苗在国内或国外的临床使用情况。不同的疫苗应针对其不同的特点进行试验设计。 疫苗是否需要进行临床前动物安全性评价，以及如何进行临床前动物安全性评价均应具有合理和科学的依据。 |
