六、参考文献 （1）WHO Guidelines on Preclinical Evaluation of
Vaccines. 2003. （2）U.S. Department of Health & Human
Services, FDA Office of Women’s Health and CBER: Workshop on Non-clinical
Safety Evaluation of Preventive Vaccines: Recent Advances and Regulatory
Considerations (Proceedings) . 2002. （3）EMEA: Note for Guidance on Preclinical
Pharmacological and Toxicological Testing of Vaccines. 1997 （4）ICH S6: Preclinical Safety Evaluation of
Biotechnology -derived Pharmaceuticals. 1997 （5）FDA: Considerations for Reproductive
Toxicity Studies for Preventive Vaccines for Infectious Disease
Indications(Draft). 2000. （6）FDA: Immunotoxicology Evaluation of
Investigational New Drug. 2002. （7）Francois Verdier Non-clinical vaccine
safety assessment, Toxicology， 2002：174，37–43 （8）EMEA Concept Paper: Note for Guidance on
Requirements for the Evaluation of New Adjuvants in Vaccines. 2002. 七、起草说明 （一）关于起草背景（含技术背景）的介绍 近年来，随着新疫苗、新佐剂和新给药系统的不断产生，以及疫苗接种人群日益扩大，疫苗的安全性逐渐成为一个日渐重要的问题。创新性疫苗进行临床前安全性评价现已成为国际上的共识。世界卫生组织（WHO）和欧盟药品管理机构（EMEA）均已颁布了关于疫苗临床前或非临床评价的技术指导原则，WHO在相关指导原则中指出： 临床前试验是疫苗从实验室研究过渡到临床试验的先决条件，它包括产品性质研究、免疫原性验证研究和动物安全性研究。美国食品药品管理局（FDA）目前也在筹备起草疫苗临床前评价的相关指导原则。 2002年底之前，国内药品注册法规并没有要求预防用生物制品（疫苗）进行临床前安全性评价。2002年底国家食品药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》（试行）首次明确提出“根据疫苗的使用人群、疫苗特点、接种剂量、免疫毒性等，提供有关的毒性试验研究资料”。 疫苗（尤其是创新性疫苗）为什么要进行临床前安全性评价？其原因主要基于以下几点： 1 首先，从新药研究和开发的角度，疫苗作为一类特殊的药品，在从试验室研究阶段到临床试验阶段的开发过程中，通过动物试验来考察其安全性，为临床试验提供安全性方面的信息，符合新药开发的一般规律。目前大部分疫苗开发过程中临床前安全性评价的缺失，更多的是一种“仿制”开发思路的体现。对于创新性疫苗而言，这种开发模式在科学性上有失严谨。 2 由于大部分疫苗的使用人群是健康人群，尤其是健康儿童，因此从药物评价的角度出发，对于疫苗安全性方面的要求应高于一般治疗性药物。在临床前研究阶段缺少安全性评价，可能会为健康受试者，尤其是健康儿童受试者带来未预见的风险。 3 随着生物技术和免疫学的发展，疫苗的开发水平不断提高，除传统的减毒、灭活疫苗外，亚单位疫苗、糖蛋白结合疫苗，以及重组蛋白疫苗、DNA疫苗和病毒载体疫苗不断涌现。这些疫苗由于其自身制备工艺的特点，与传统疫苗相比，可能带来额外的安全性方面的担忧。 4 此外，回顾现有疫苗的临床使用情况，疫苗并不仅仅引起过敏、局部疼痛或发热等使用人群可以接受的不良反应。国外研究报道，Lyme疫苗可能引起自身免疫性关节炎的发生，流感疫苗可能与Guillain-Barré症有关。基于以上考虑，为降低临床受试者的风险，在新疫苗的开发过程中，对疫苗进行临床前安全性评价十分必要。 （二） 指导原则起草的指导思想和一般原则 由于长期以来国内在疫苗临床前安全性评价方面的工作开展不多，药品注册管理部门和大多数疫苗研制生产单位对如何进行预防用生物制品的毒理学研究缺少明确的思路。本指导原则力求能够在这方面为药品评价部门和疫苗研制生产单位提供原则性的技术参考，以助于有效发挥临床前安全性评价的作用，合理地降低疫苗临床受试者和上市后使用者承担的风险。 本指导原则在起草过程中参考了WHO、FDA和EMEA的相关疫苗临床前安全性评价技术指导原则和文献，大量借鉴了其中的科学内涵，同时也考虑到国内对于疫苗临床前安全性评价的认识水平，以及现实的评价和研究水平，以期本指导原则能够最大程度地符合中国的目前的国情条件。 一篇指导原则不可能适用于所有的新药的所有情况，本指导原则亦然。本指导原则仅代表药品审评中心目前对于疫苗临床前安全性评价的基本认识，它具有原则性，但这种原则性并不是僵化的。每种疫苗都具有自身的特点，指导原则不是疫苗研制、生产单位都必须遵守的“八股格式”，疫苗研制和生产单位应将“以科学为基础和具体问题具体分析”作为疫苗开发的基本思路，这也是本指导原则起草过程中一贯坚持的基本原则。 （三） 与其它指导原则的关联性及适用范围 本指导原则适用于预防用灭活疫苗、减毒活疫苗、纯化疫苗、重组DNA技术制备的抗原疫苗、结合疫苗、合成肽疫苗，以及使用新佐剂的疫苗的临床前动物安全性评价，但不涉及治疗性疫苗的有关内容。另外，有关DNA疫苗和病毒载体疫苗的动物安全性评价请参见国家食品药品监督管理局颁布的《预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则》和《预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则》。 （四） 内容设置的说明 本指导原则在内容上主要分为概述、适用范围、试验设计中需考虑的重要问题、研究内容、其它特殊考虑及结语等几个主要部分。“概述部分”主要阐述有关的概念、疫苗临床前安全性评价的目的以及起草本指导原则的目的和基本思路等内容。“试验设计中需考虑的重要问题”部分是针对相关动物、免疫毒性这两个试验设计中最重要的因素的阐述，并同时明确提出了“具体问题具体分析”的审评和研发的基本原则。“研究内容”部分是对于每个安全性研究项目的相对详细的论述。“其它特殊考虑”则阐述与安全性评价密切相关的免疫原性研究和有关佐剂的内容。 本指导原则在撰写过程中，一方面重点突出了预防用生物制品的临床前安全性评价的特点，适当省略了与化学药品和一般治疗用生物制品的相同之处；另一方面，也尽量体现药品审评工作的理念和重点关注的问题，希望能够对国内创新性疫苗的开发能够有所帮助。 （五）有关数据和资料来源的说明 本指导原则起草过程中最主要的信息来源包括：Recent Advances and Regulatory
Considerations (US，2002) ，WHO Guidelines on Preclinical Evaluation of
Vaccine (WHO，2003)，Note for Guidance on Preclinical
Pharmacological and Toxicological Testing of Vaccines（EMEA，1997）,以及Preclinical
Safety Evaluation of Biotechnology -derived Pharmaceuticals（ICHS6，1997）。 （六） 有关重要问题的讨论过程及结果 1 指导原则的整体结构框架 指导原则的整体结构框架经过讨论后，部分内容进行了合并调整，目前认为现在的结构较为合理。 2 动物种系的选择 部分专家认为除指导原则中阐述的一般规律外，应该考虑部分疫苗的动物毒理试验需要使用幼年动物。但考虑到目前尚不清楚幼年动物免疫器官的发育状态，及其与婴儿或儿童之间的差别，因此目前不推荐仅采用幼年动物进行毒理学研究。 3 临床前安全性评价的剂量 经讨论认为，对于敏感动物，疫苗在一定剂量范围内存在量效关系，低于最低有效量，则不产生抗体，高于最高有效量，则出现免疫抑制。因此有必要首先通过免疫原性试验筛选出有效的剂量范围，分别或同时以人用接种剂量和动物最高有效接种剂量进行毒理试验。 4 佐剂的安全性评价 曾有观点认为新佐剂应该象新辅料一样进行完整的毒理学研究，经讨论认为，佐剂与辅料的作用原理不同，考察佐剂的药代动力学过程和组织分布对佐剂的实际应用作用不明显。 5 豚鼠过敏试验 尽管目前用豚鼠过敏试验的结果与临床的相关性并不很好，但经讨论认为这个试验至少对部分疫苗可以起到一定的提示作用，因此应将豚鼠过敏试验列入指导原则中。 （七） 有争议待解决问题的介绍及目前的基本认识和思路 在本指导原则的起草和讨论过程中，疫苗应在何种情况下进行生殖毒性试验问题引起了较大的争议。 FDA、EMEA及WHO对疫苗的生殖毒性研究要求非常严格，认为凡接种人群包括孕妇和有怀孕可能妇女的疫苗均应进行生殖毒性研究。 经专家讨论认为针对孕妇的疫苗需要进行生殖毒性试验。但对于其它使用范围的疫苗，产生了很大的分歧。一种观点认为动物致畸试验非常复杂，而且动物试验结果阴性，不能代表孕妇使用一定安全；以往的疫苗没有进行类似研究，到目前为止临床上也没有出现严重的后果。另一种观点则认为目前用于肿瘤的疫苗都进行了有关的研究，预防用疫苗的使用者是健康人，对于健康人而言，生殖毒性是不能容忍的；虽然到目前为止尚未发现疫苗产生严重的与生殖毒性有关的不良反应，但不能保证下一个疫苗不具有生殖毒性。如果不进行生殖毒性试验，注册申请人和受试者都将承担巨大风险。 目前，本指导原则提出“拟用于儿童的疫苗一般不用进行生殖毒性试验。拟用于妊娠妇女的疫苗必须进行生殖毒性试验。除非有证据显示疫苗在临床上不存在生殖毒性方面的担忧，拟用于可能妊娠妇女的疫苗应考虑进行生殖毒性试验。” 总之，预防用生物制品的临床前安全性评价是一项崭新的课题，许多工作仍不成熟，处在探索阶段。希望药品审评部门和疫苗研制生产单位能够充分认识疫苗临床前安全性评价的重要意义，结合研究开发的实践，不断进行这方面工作的探索和创新，使相关的工作更加科学和完善。 八、著者 预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则课题研究组 |
