2.来源及制备 （1）生产用原材料及质量控制 铝佐剂制备的原材料为无机盐，原则上应符合《中国药典》“生物制品生产用原材料和辅料质量控制规程”相关规定。 （2）制备及生产工艺 应提供铝佐剂生产工艺的详细信息，包括但不限于工艺研究的相关数据、过程控制及工艺验证数据。 严格的质量属性设计和工艺参数设计是工艺开发的重要前提。铝佐剂的工艺开发可参照ICH Q8[10]等国际通行原则，以铝佐剂和/或疫苗的候选关键质量属性确定工艺路线、工艺参数并明确工艺过程控制策略。 常见的氢氧化铝佐剂制备方法有氢氧化钠法和氨水法。常见的磷酸铝佐剂制备方法为铝盐/磷酸盐混合液与氢氧化钠溶液进行反应，或铝盐和磷酸盐进行反应。铝佐剂制备可能包括铝盐的生成反应、反应终止、沉淀洗涤、铝佐剂浓度调整、无菌处理等步骤[11]。工艺开发阶段，应进行各步工艺参数对铝佐剂质量特性影响的研究。 铝盐生产反应研究需考察的工艺参数例如：反应温度、pH值、物料的混合/添加速度和方式、反应时的搅拌速度或气体流量、反应时间、反应罐容积、每批次的生产量等；反应终点研究需考察的工艺参数例如：反应终点pH值或其他指标等；铝佐剂沉淀洗涤需考察的工艺参数例如：沉淀洗涤液选择、沉淀和洗涤液比例、洗涤次数等；铝佐剂浓度调整需考察的工艺参数例如：稀释剂的选择（如，考虑与成品的相容性等）、铝佐剂目标浓度；在佐剂的无菌处理方面，对于采用灭菌工艺的，需关注灭菌条件、灭菌次数对佐剂质量特性的影响；对于采用无菌工艺制备的，应对佐剂制备、使用过程的无菌保障控制进行全面的风险评估和验证。研发阶段应通过上述工艺参数的研究和优化，确立铝佐剂的生产工艺。 上市生产开始前应明确影响铝佐剂制备的关键工艺参数，在此基础上建立充分的生产工艺过程控制策略，包括关键及主要工艺操作参数控制、中间产品性能参数检测等。 上市生产开始前应参照国内外技术指南，通过连续生产批次关键工艺参数和关键质量属性等指标的评价进行充分的工艺验证，证实铝佐剂生产工艺连续、稳定、可控。工艺验证批次除放行检测项目外，还应包括重要的铝佐剂质量特性研究项目，如零电荷点等。工艺验证中需关注铝佐剂的无菌生产验证，证实拟定的无菌处理工艺可达到预期的无菌保障，并且不会对铝佐剂的质量属性带来不利影响。 3.质量研究 （1）质量特性研究 在铝佐剂生产工艺开发、初步的工艺确证等阶段应对铝佐剂进行全面特性研究，确定关键质量属性（CQA），以作为质量标准建立的基础。此外，在发生重大药学变更或进行偏差批次溯源性研究时也应根据产品特点、生产工艺等特点选择适宜的检测项目进行全面的质量特性研究。 铝佐剂质量研究可包括但不限于：1）化学成分，包括定性和定量检测；2）理化特性，如外观、粘度、pH、沉降率、粒径大小及分布、表面电荷；3）生物化学特性（如，吸附率等）；4）纯度，如内毒素含量、生物限度、工艺杂质检测。 通常认为，氢氧化铝佐剂及磷酸铝佐剂均需表征的质量特性指标包括：化学组成、铝含量、pH、等电点、电镜结构、粒径大小及分布、吸附率、对相关抗原的最大吸附能力、工艺相关杂质、无菌检查等。由于两种类型铝佐剂性质不同，氢氧化铝佐剂的质量特性研究还包括沉降率、比表面积、X射线衍射图谱等；磷酸铝佐剂的质量特性研究还包括磷/铝摩尔比等。铝佐剂全面的质量特性研究不限于上述研究项目，鼓励使用先进方法进行铝佐剂质量特性研究。 （2）质量标准 铝佐剂质量标准的建立可参照ICH Q6A[12]和ICH Q6B[13]的相关要求。 氢氧化铝佐剂的质量标准需符合《中国药典》的相关要求。此外，建议将等电点、粒径大小及分布作为工艺表征及工艺验证批次的检测项目，并进行日常控制。 磷酸铝佐剂的常规放行检测项目通常包括：外观、铝含量、氯化钠含量、pH值、无菌检查、内毒素、鉴别（磷酸盐、铝盐）；根据工艺路线及工艺控制情况考虑是否纳入相关重金属、硫酸盐、过氧化物、砷检测等。建议将磷/铝摩尔比、粒径大小及分布、等电点作为工艺表征及工艺验证批次的检测项目，并进行日常控制。 4.稳定性研究 通常认为，铝佐剂可以在无菌密闭容器中于2—8℃或室温保存，不可冷冻。 铝佐剂的贮存时间可能影响佐剂-抗原的相互作用，因此，铝佐剂的稳定性研究条件应充分考虑到贮存、运输及其使用的整个过程。 除常规放行指标外，稳定性研究的考察项目需包含与佐剂结构和抗原吸附/结合特性相关的指标，如pH值、粒径大小及分布、抗原吸附率、免疫学活性等，鼓励将X-射线衍射图谱等新技术引入到铝佐剂的稳定性研究中。 应在稳定性研究基础上，结合佐剂出厂/制备时间、转移运输情况、佐剂疫苗的整体效期及企业质量要求，制定佐剂母液及稀释液的保存温度、时间和效期。 5.外购铝佐剂的特殊考虑 对于外购铝佐剂，需明确并固定佐剂的生产商，建立全面的质控体系。疫苗生产商需按照相应审计要求开展对铝佐剂供应商的外部审计。 除外部审计外，疫苗生产商需结合佐剂生产商提供的质控项目、《中国药典》相关要求及本指导原则制定铝佐剂的内控质量标准并进行批放行检验。 在佐剂首次选用、供应商变更、佐剂生产变更（如生产工艺、生产地点等）时，建议在常规放行检验的基础上，采用适宜方法对铝佐剂进行扩展的质量特性研究，以积累对铝佐剂的特性认知，确保变更对产品质量不会产生负面影响，如X射线衍射图谱、零电荷点测定、比表面积等研究[14]。 1.制剂处方开发和吸附工艺研究 含铝佐剂疫苗的制剂处方中含有抗原、佐剂、缓冲液/辅料、防腐剂、稳定剂等，存在多种抗原、佐剂、缓冲液/辅料之间的相互作用。疫苗制剂需要通过抗原配制、缓冲液配制、佐剂配制、抗原-佐剂吸附、最终配制等多步工艺实现。需基于对相关机理的理解、抗原性质和产品需求进行制剂处方开发和吸附工艺研究。 由于不同抗原特性不同、铝佐剂与抗原作用机理多种、在不同缓冲体系条件下铝佐剂表面微环境存在显著差异，特定抗原吸附至特定佐剂最适制剂处方仍需基于具体问题具体分析。应明确制剂处方中每种组分的作用及含量，提供佐剂、缓冲液、盐浓度、pH以及其他辅料的选择依据，考察其对佐剂-抗原相互作用、结合效率、免疫原性、疫苗效力及稳定性的影响，分析抗原和佐剂的结合机理。 通常抗原含量、佐剂含量、抗原/佐剂配比的确定包括临床前和临床研究两个阶段，临床前主要考察不同制剂处方对成品吸附率、动物免疫原性、生产工艺可控性等方面的影响，后续通过临床试验以进一步筛选和确定制剂处方。 需要强调的是，吸附率与免疫原性的关系因产品而异。佐剂吸附抗原的免疫原性受多种因素的影响：吸附率、吸附强度、暴露于体内后解吸附速率等[15]。因此，应综合工艺验证、临床前/临床研究、稳定性等数据确定吸附率范围。
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