疫苗制剂中可能存在多种佐剂，如，不同抗原组分采用不同佐剂、采用佐剂系统（如已上市的AS佐剂系统等）[6]、虽采用一种铝佐剂但在制剂处方中实际以几种铝佐剂的形式存在等。此类佐剂系统中铝佐剂药学研究部分可参照本指导原则相关内容。对于铝佐剂以外的其他佐剂成分，相关药学研究可参照国外新佐剂相关技术指南等要求，申报资料格式及内容可参考药用辅料研究要求。 除上述每种佐剂的单独药学研究外，对于含有佐剂系统的疫苗，还需对佐剂间的相互结合及干扰[4]、每种佐剂与每个抗原的相互干扰、佐剂-抗原结合物间的相互干扰情况进行研究，应通过pH变化等考察指标证明制剂中佐剂已经达到化学平衡，或后续的平衡不影响产品品质，并保证整个货架期期间上述相互作用处于持续的稳定状态。 整体上，非临床研究需采用相关动物模型研究佐剂/抗原的适宜比例、免疫程序、免疫途径等影响疫苗有效性、安全性的因素。 理想的相关动物模型应能对病原体（感染性疾病）的致命性攻击表现出保护作用。如果没有相关动物模型，可选择一种可以诱导与预期的人类免疫反应类似的动物模型[2]。 非临床有效性关注疫苗的免疫原性、效价及保护力等方面的作用；非临床安全性对于确定合适的佐剂/抗原比例和安全剂量、免疫程序与途径，以及确定临床试验初期需检测的未知或潜在不良反应非常重要。由于抗原、佐剂以及疫苗成品均有可能导致安全问题，佐剂疫苗的安全性评价应包括佐剂和疫苗成品的毒性研究。非临床安全性研究应按药品非临床研究质量管理规范（GLP）进行。 对于传统铝佐剂一般不要求进行单独佐剂的非临床有效性、安全性和药代动力学研究。 铝佐剂与目标抗原组合的非临床研究应符合疫苗药理学和安全性研究的相关指导原则。为了降低临床人群使用的风险，根据铝佐剂与抗原的特性，基于“具体情况具体分析”的原则，科学评价铝佐剂的安全性和有效性。 1.对于不改变已上市疫苗所含铝佐剂与抗原的疫苗：首先应进行与已上市疫苗对比的免疫原性、效价及保护力等研究；如铝佐剂与抗原类型及含量与上市疫苗相同，可进行局部耐受性、过敏性等安全性研究，并与已上市疫苗进行对比。 2. 对于与已上市疫苗相比，铝佐剂类型和/或含量、抗原含量发生改变的疫苗：应进行与已上市疫苗对比的免疫原性、效价及保护力、局部耐受性、过敏性等研究，并与已上市疫苗进行对比；若有可能增加安全性的风险时，应考虑进行重复给药毒性试验。 3.对于铝佐剂与新抗原结合的疫苗：应进行系统的非临床安全性与有效性研究，包括添加佐剂的必要性、佐剂与疫苗的配比、免疫原性（包括探索免疫程序及免疫途径等）、效价及保护力等有效性研究，及免疫毒性、一种敏感动物种属的单次与重复给药毒性、局部耐受性及过敏性安全性研究等。根据抗原作用机制与适应人群，判断开展生殖毒性试验的必要性。如果抗原存在心血管、呼吸及神经系统的安全性风险时，需进行相关安全药理学研究。 预防用含铝佐剂疫苗的临床试验应符合我国《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical
Practice，GCP）以及疫苗通用技术指导原则的相关要求[20-22]。 尽管铝佐剂与疫苗抗原组合使用有多年的人用经验，但目前尚无可直接应用的选择和/或配制模式适用于所有疫苗；合理的佐剂-抗原筛选和优化疫苗配方是改进疫苗免疫应答和提高保护效力的关键。由于每种佐剂-抗原组合是独特的，研发含铝佐剂疫苗应首先通过充分的非临床研究，了解各类佐剂的作用机制及对免疫应答的影响。一般在非临床研究阶段，应根据产品分类对铝佐剂的类型、铝佐剂-抗原的最佳剂量配比及疫苗安全性和有效性进行相应的研究，并确定拟用于临床试验的制剂配方。如果缺乏可靠的动物模型或者免疫学指标预测免疫效果，则应考虑在早期临床试验中完成相关的探索性研究[23]。在研发多联/多价疫苗时，对于其中每种抗原成分均应提供添加或者不添加铝佐剂的充分证据。 含铝佐剂疫苗在临床研究中各类铝佐剂与疫苗抗原应作为一个整体进行安全性和有效性评价。在研发含铝佐剂疫苗时，应考虑加入铝佐剂后可以提高免疫应答，同时不会明显增加接种局部和全身的不良反应，即铝佐剂的使用所带来的增强免疫应答的潜在获益，必须超过其所带来的风险；且安全性风险对于临床可以接受。 含铝佐剂疫苗的关键性临床试验应遵循随机、盲法、对照的原则；应根据抗原和佐剂成分的特性进行设计。对于大多数可采用免疫原性替代终点评价有效性的疫苗，临床试验需要重点评价与保护相关的免疫原性指标。如果不能采用免疫原性作为替代终点，则需要对含铝佐剂疫苗的临床保护效力进行评价。鼓励在目标人群中进行免疫原性与保护效力之间的相关性评价。如果年龄组的跨度较大，在研究设计时，应事先进行分层或者进行多个独立的临床试验。 在本指导原则中，研发含铝佐剂疫苗可按以下分类考虑临床试验设计[2]：1）铝佐剂与已上市抗原结合的疫苗，包括不改变已上市疫苗抗原与铝佐剂种类及含量的疫苗，还包括与已上市疫苗相比，对抗原含量、铝佐剂类型和/或含量进行增减、替换的疫苗；2）铝佐剂与新抗原结合研发的疫苗。具体关注以下方面： 1.对于研发铝佐剂与已上市抗原结合的疫苗，若不改变已上市疫苗抗原与佐剂种类及含量配比，通常含铝佐剂疫苗在临床研究期间不需要单独对铝佐剂与抗原配方进行剂量探索研究，铝佐剂-抗原的配方和剂量范围参考已上市同类产品。 如需对铝佐剂含量进行增减调整或改变铝佐剂类型进行替换，应根据实际变化情况，在临床前研究数据支持的前提下，通过临床试验证实变更后的佐剂用量与抗原组合配方的合理性。 在研究铝佐剂对抗原免疫应答的影响时，包括考虑不同类型的铝佐剂（如氢氧化铝、磷酸铝等）及其缓冲体系对含铝佐剂疫苗的有效性和安全性影响。 2.对于研发铝佐剂与新抗原结合的疫苗，或已上市抗原/多种抗原疫苗中拟加入铝佐剂时，由于含铝佐剂疫苗的临床前研究难以充分预测对人体获益的免疫效果，则考虑在设计临床研发计划时应包含必要的对比性研究，如是否添加佐剂、不同佐剂-抗原配比含量、不同佐剂类型等，以探索和证实加入铝佐剂的必要性和佐剂-抗原配比的合理性。 对于研发已上市抗原拟添加铝佐剂组合的疫苗，应选择已上市抗原疫苗作为对照，有效性应获得优效的结果，且未增加安全性风险，经利弊权衡后需体现临床优势。如果使用铝佐剂的目的是为了满足公共卫生的迫切需求，在特定条件下减少抗原的需要量，即应用有限的抗原剂量接种使尽可能多的人群达到免疫保护，可以考虑接受非劣效性设计的临床结果。 在含铝佐剂疫苗的临床试验中，应采用标准化方法收集和提供重要的安全性研究数据[24，25]。不良反应通常应关注接种相关的局部反应，如疼痛、红肿、硬结、肉芽肿炎症、无菌性脓肿等，以及全身反应，如发热、过敏反应等。还应关注含铝佐剂疫苗其他未知或潜在的不良反应，如潜在的免疫介导性疾病（pIMD）等。在疫苗上市后应继续进行长期的安全性监测。 在研究铝佐剂对免疫应答的影响和长期安全性时，应结合临床前研究结果，综合评估和阐明佐剂组分对抗原的作用。 对于与铝佐剂系统或其他新型佐剂组合的含佐剂疫苗（包括已上市抗原或多种抗原与佐剂的组合）的临床研究，同样应参考《疫苗临床试验技术指导原则》、《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》等[20，21]国内外指导原则相关要求。 六、已上市疫苗铝佐剂的变更 已上市疫苗铝佐剂的原材料供应商、生产场地、制备工艺或外购铝佐剂供应商发生变更，可能会对疫苗的安全性、有效性产生不良影响。对于产品和工艺知识的全面认知是控制变更风险的重要基础。上市批准后，应持续监测铝佐剂生产工艺，通过对关键工艺参数及产品质量特性的监测以确保产品质量及生产工艺的稳定性，并不断提高对铝佐剂生产工艺及其对铝佐剂、疫苗成品质量影响的理解。在疫苗日常生产时，建议结合铝佐剂和疫苗质量的趋势分析对铝佐剂质量稳定性进行定期分析，结合实际生产经验确保铝佐剂质量特性和终产品有效性之间的相关性。 对铝佐剂发生的变更应参照相关技术指南进行充分评估并展开可比性研究。除对变更前后的铝佐剂质量进行评估外，更为重要的是需对佐剂变更给吸附产物、疫苗成品带来的影响进行可比性研究，以证明铝佐剂的变更未对吸附产物及疫苗成品的安全、有效、质量可控性产生不良影响。 如质量可比性研究结果不能证明质量可比，变更可能影响产品的有效性和/或安全性，则需要开展与变更前产品对比的动物安全有效性研究。可根据不同疫苗的特点，选择安全性、有效性的评价方法和/或指标，有效性方面可考虑进行扩展的免疫原性试验，安全性方面通常考虑进行局部耐受性及过敏性试验，必要时开展重复给药毒性研究[26]。 如上述临床前研究结果不能证实铝佐剂变更未对疫苗有效性和/或安全性产生不利影响，则需开展必要的桥接临床研究，进一步验证变更前后含铝佐剂疫苗的安全性和有效性。 |
