国家药监局药审中心关于发布《新药临床安全性 评价技术指导原则》的通告（2023年第59号）
新药临床安全性评价是新药获益-风险评估的重要基础。为给新药临床安全性评价提供科学的方法和技术指导，药审中心组织制定了《新药临床安全性评价技术指导原则》（见附件）。 根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：新药临床安全性评价技术指导原则 国家药监局药审中心 2023年12月1日
附件：新药临床安全性评价技术指导原则
目录 一、概述 .........................................
3 二、适用范围 ..................................... 3 三、不良事件术语的标准化 ......................... 4 四、药物与不良事件因果关系评估 ................... 4 五、临床试验期间的安全性评价 ..................... 6 （一）严重不良事件的个例分析 ..................... 7 （二）严重不良事件的汇总分析 ..................... 9 六、新药上市申请时的安全性评价 .................. 16 （一）试验药物暴露情况 .......................... 17 （二）安全性数据分析 ............................ 19 1.人口统计学特征和其他特征 ...................... 19 2.不良事件分析的总体考虑 ........................ 20 3.不良事件-时间关系 ............................. 21 4.不良事件的剂量-效应关系 ....................... 23 5.安全性数据合并分析 ............................ 24 6. 严重不良事件的叙述性分析 ..................... 25 7. 脱落或退出试验的分析 ......................... 26 8. 特殊情形的安全性分析 ......................... 27 七、附录 ........................................
30 主要参考文献 .................................... 33
一、概述 新药临床安全性评价是新药获益-风险评估的重要基础，应贯穿于研发和上市的全生命周期，包括临床试验期间、申报上市申请时、以及上市后的安全性评价。本指导原则重点关注新药.上市前两个阶段的临床安全性评价。 临床试验期间的安全性评价的主要目的是通过对安全性数据的持续监测、分析，评估药物安全性特征，及时识别出可疑且非预期严重不良反应等重大的风险，并采取适当措施充分控制风险，保护受试者的安全。 申报上市申请时的安全性评价旨在基于上市前所有临床试验总结新药安全性的重要发现及相关证据、评估新药的总体安全性特征，并确定药品说明书中应纳入的安全性信息等。 本指导原则针对新药上市前两个阶段安全性评价的不同侧重点，分别阐述相应的安全性评价内容和分析评估方法。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随着科学的进展，本指导原则可能会更新。如有未能涵盖的问题，可与监管机构进行沟通。
二、适用范围 本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品新药的临床安全性评价。 在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会( The International Council for
Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)相关指导原则(如ICH E2A、ICHM4E (R2) )，并参考药审中心发布的其它临床试验安全性监管相关指导原则。
三、不良事件术语的标准化 对不良事件使用标准术语表述，可对类似的不良事件进行合理的归类和合并。准确地表述不良事件，并给予标准化医学编码和恰当的归类，有利于检测到潜在的安全性风险信号，便于对多项临床试验的安全性数据进行合并分析。因此，建议在临床项目的所有试验1研究中使用统一的编码字典(例如监管活动医学词典(MedDRA) )及其同一版本对不良事件进行首选语的编码。应记录对不良事件术语所作的变更。
四、药物与不良事件因果关系评估 药物与不良事件因果关系的判定应基于基础疾病、药物作用机制、试验药物的不良事件汇总数据、同类药物安全性信息、非临床安全性数据等，进行专业的医学评估，必要时结合统计学进行综合分析。 评估不良事件与试验药物是否存在因果关系，通常需进行不同组间不良事件发生率等的比较分析，以及不同试验之间的数据比较分析，以及进行不同试验合并数据的分析等。 在评估不良事件与试验药物的因果关系时需要考虑的相关因素包括:试验组严重不良事件发生率相比对照组增加的程度、试验药物与不良事件的剂量-暴露-反应关系证据、多项试验结果的一致性、不良事件与试验药物给药的时间关系(例如，初始给药后发生的早期不良事件增加)、存在合理的作用机制、支持性的非临床研究证据(毒理学或药理学动物研究如敲除或敲入小鼠模型、人类遗传学数据)、药理学研究(包括受体、转运体及代谢酶等)、同类药物的不良反应信息。不良事件在整个研究人群中发生的模式(例如，该事件在容易受其影响的个体中观察到的频率更高:既往患有慢性肾脏疾病患者中发生急性肾损伤、老年患者或既往有冠心病的患者发生心肌梗死、使用血管紧张素转换酶抑制剂患者导致高钾血症等)。其他可能相关的不良事件的发生情况(例如同时发生卒中和短暂性脑缺血、非预期肌酸激酶大幅增加和横纹肌溶解事件)。在比较不同组之间的不良事件发生率时，也应关注绝对风险差异。 分析判断个例不良事件是否与试验药物有因果关系，可考虑以下要点进行分析和推断: (1) 时序性:开始用药的时间与不良事件的发生时间是否存在合理的时间关系。(2)合理性:不良事件是否符合试验药物的药理作用机制。(3)剂量-暴露-反应关系:试验药物的剂量、给药时长与不良事件发生之间是否存在剂量-暴露-反应关系。(4) 去激发:减量或停药后，不良事件是否减轻或消失。(5) 再激发:再次用药后，不良事件是否复现或加重。(6) 不良事件能否用受试者的伴随疾病，合并用药或其它原因解释。(7)类似情况是否已有文献报道。
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