五、临床试验期间的安全性评价 临床试验期间安全性评价的主要目的是及时发现潜在的严重风险。对临床试验期间发生的严重不良事件，应通过对试验药物和严重不良事件的因果关系进行分析，并结合预期性判断，以识别出可能与试验药物相关的严重不良事件。对不良事件严重性的判断可参考ICH E2A中的定义。 可疑且非预期严重不良反应(SUSAR) 应同时符合严重性、非预期和相关性。可根据研究者手册中的安全性参考信息识别出预期严重不良反应，从而确定所发生的可疑严重不良反应是否为非预期。 临床试验期间安全性评价的主要内容包括对不良事件的个例分析和安全性数据的汇总分析，个例分析是汇总分析的前提，汇总分析是对个例分析的重要补充，随着药物研发的进展和安全性数据的积累，汇总分析可提供更多的证据，以有助于及时发现并识别重要风险信号。 个例分析是对发现的个例(或少数几例)不良事件进行安全性评价( 包括因果关系分析)。安全性数据的汇总分析(aggregate analysis) 是对观察到的具体特定的风险事件，例如严重不良事件或特别关注的不良事件等进行监测和记录收集，并定期审查试验药物所有已完成和正在进行的临床试验的安全性数据及其他重要相关安全性信息，基于积累的数据，针对该不良事件进行汇总分析和系统性评估(包括组间比较和因果关系评价等).汇总分析应贯穿于整个临床试验阶段。 例如，针对临床试验期间发现单个病例罕见的特殊严重不良事件、发生一次或多次的严重不良事件、可预见的严重不良事件或特别关注的不良事件、以及预期严重不良反应的发生率发生具有临床意义的升高等情况，需要进行个例分析或对积累的数据汇总分析。
(一)严重不良事件的个例分析 1.单个病例罕见的特殊严重不良事件 是指某些罕见的特殊严重不良事件，且已知其与药物暴露密切相关，即使仅发生单个病例，经个例分析亦可判定为“可疑严重不良反应”(即药物造成该不良事件具有合理可能性)。例如血管性水肿、史蒂文斯-约翰逊综合征( Stevens-Johnson Syndrome) 、粒细胞缺乏症、横纹肌溶解等。 2.发生一次或多次的不常见严重不良事件 是指通常与药物暴露不相关、且不常见的严重不良事件，在某个药物暴露人群发生了一次或多次，如果经个例分析，存在强烈提示与药物暴露因果关系的相关因素(例如强烈的时间相关性、再次给药时事件重现等)，符合可疑不良反应的定义，即使仅发生一次，也有足够证据判断发生该严重不良事件与药物可能相关。然而，通常在一项或多项临床试验中多次(一次以上)发生此类严重不良事件之后，申请人才能评估和判断药物与该严重不良事件的发生是否可能具有因果关系。例如年轻成人的肌腱断裂、或健康婴儿的肠套叠。 当获知受试者接受的治疗对于解读和判断.上述单个病例罕见的特殊严重不良事件或发生一次或多次的不常见严重不良事件，并确定给予恰当的医疗干预、保护受试者安全是必需的情况下，通常需揭盲分析。对个别的非预期严重不良事件进行揭盲通常不会损害试验完整性。尽管预期很少有此类单个病例严重不良事件的揭盲，但申请人应考虑通过对此类揭盲进行严格控制，尽可能减少对试验完整性的潜在影响。揭盲信息可能对临床试验的实施(例如监查、知情同意等)造成影响。如果揭盲后发现，受试者接受的是安慰剂，则不需快速报告。如果揭盲后发现受试者接受的是试验药物，则该单个病例严重不良事件应按监管要求快速报告。如果申请人对快速报告中试验药物与严重不良事件的因果关系判定与研究者不一致，应提供这些差异的原因和理由。 如果基于个例分析结果，判定某些严重不良事件与试验用药可能相关，应在临床试验实施期间，尽快对研究者手册、试验方案和其他安全性相关信息进行相应的更新。
(二)严重不良事件的汇总分析 汇总分析的数据来源可包括单个试验数据和所有可获得的多项临床试验的安全性数据。例如，以下情况需要针对特定的严重不良事件进行汇总分析: 1.可预见的严重不良事件 可预见的严重不良事件是指可预见在研究人群中不依赖于试验药物暴露、会以一定的频率发生的严重不良事件，通常与基础疾病、研究疾病、或背景治疗药物有关。包括下面两种情形: (1) 特定的研究人群中常见的、但不依赖于药物暴露的不良事件，例如:与基础疾病或研究疾病相关的不良事件(例如:慢性阻塞性肺病受试者发生的感染性肺炎、1型糖尿病治疗试验中发生的糖尿病酮症酸中毒、多发性硬化症试验中由于步态不稳导致的住院治疗) 在特定的研究人群中、与基础疾病无关的常见的严重不良事件，例如老年人群中的心血管事件或髋部骨折。一些严重不良事件在某些特定研究人群的子集(如预定义的老年人群、来自于特定地域的受试者)中是可预见的。例如，在以年龄为18至75岁的受试者人群为对象的试验中，如果预先设定65岁以上受试者中发生的卒中是可预见的严重不良事件。在设定子集以外的受试者(例如一名30岁的受试者)中发生的卒中，则不属于可预见的严重不良事件。(2)背景治疗药物导致的严重不良事件:是指已知的背景治疗药物导致的严重不良事件，例如:骨髓抑制化疗药物导致中性粒细胞减少症、免疫抑制剂导致的巨细胞病毒性结肠炎等。 上述可预见的严重不良事件在特定的研究人群中会 以一定频率发生，其不依赖于试验药物暴露，故不会被纳入研究者手册的预期严重不良反应列表，符合“非预期”的定义。然而，仅根据单一或少数病例的可预见的严重不良事件分析，通常不能得出试验药物与该不良事件的发生存在合理可能性的结论，-般不需作为个例形式进行快速报告。 申请人应按适当的时间间隔对具体特定的可预见的严重不良事件进行监测和记录。如有必要，可在试验方案中前瞻性制定可预见的严重不良事件列表及信息。在制定列表时考虑的因素包括:研究人群特点、疾病自然进展、可预见的严重不良事件的背景发生率、背景治疗药物、合并症以及类似研究人群的既往经验。 在设盲试验中，申请人应使用保护设盲完整性的安全性监测程序对积累的安全性数据进行汇总分析，比较试验药组与对照组之间该严重不良事件的发生率，以评估暴露于试验药物的人群中该严重不良事件的发生率是否与类似的未暴露人群不同。并应结合考虑所有可获得的与安全性信息相关的单个试验数据。如果汇总分析结果显示治疗组间存在不平衡，试验药组该严重不良事件发生率与对照组相比较有重要的增加(或达到报告的阈值)，并结合所有相关安全性数据(不仅是临床试验数据)，经综合评估后得出试验药物与发生该严重不良事件可能具有因果关系(不能排除相关性)的结论，应采取必要的风险控制措施，并按相关监管的要求，将其作为“其他潜在严重安全性风险”尽快提交汇总分析报告。如有必要，申请人可考虑在临床试验方案中预先设定报告阈值。 在解读治疗组间严重不良事件发生率的不平衡时，需要结合临床和统计学(如适用)分析，以及试验药物所有相关安全性数据(不仅是临床试验数据)，以确定试验药物与发生该严重不良事件之间是否可能存在因果关系。 2.预期严重不良反应 预期严重不良反应是指在已完成和正在进行的药物临床试验中至少发生过一次或一次以上的严重不良事件，且经充分评估有合理证据证实其与试验药物存在因果关系。预期严重不良反应为试验药物已知的严重不良反应，通常不需要进行个例快速报告。 研究者手册中的安全性参考信息( Reference SafetyInformation, RSI)可提供正在进行临床试验药物的预期严重不良反应列表以及相关信息。预期严重不良反应的发生率有时可能难以获得，有时可获得或可通过研究者手册中的数据或分析(例如，通过表格)进行估计。申请人可在试验方案中制定预期严重不良反应列表及信息。 临床试验中观察到的可疑严重不良反应，其预期性应根据RSI进行评估。非预期是指可疑严重不良反应的性质、严重程度、频率等同已有的试验药物资料不符。如果一个可疑严重不良反应没有在RSI中列出、或者比RSI所描述的预期严重不良反应更具特异性或严重程度更高就可视为“非预期”。或在研究者手册不可用的情况下，与当前的研究方案或其它地方所描述的风险不一致，该可疑严重不良反应可视为“非 预期”。 申请人应针对临床试验中观察到的具体特定的预期严重不良反应进行监测和记录。在设盲试验中使用保护设盲完整性的安全性监测程序，在适当的时间对积累的数据进行汇总分析，对临床试验中的预期严重不良反应发生率与研究者手册或试验方案所列出的发生率进行比较。如果汇总分析结果显示，该预期严重不良反应的发生率明显超出研究者手册或试验方案中所列的发生率时，需结合临床判断进行综合评估，以确定该发生率的增加是否有临床意义(临床重要性)。在判断预期严重不良反应发生率的增加是否具有临床意义时，同时应考虑随着时间的推移以及在多项试验中其发生率增加的一致性( 如适用)。如果经评估判断其升高具有临床意义，应采取必要的风险控制措施，并按相关监管的要求，将其作为“其他潜在严重安全性风险”尽快提交汇总分析报告。
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