3.严重不良事件汇总分析的考虑要点 汇总分析是一个复杂的判断过程，应关注流程的稳健性以及做出判断的依据。申请人应定期审查试验药物所有已完成和正在进行的临床试验的安全性数据及其他相关安全性信息，针对具体特定的严重不良事件进行汇总分析。在设盲试验中，申请人应使用保护设盲完整性的安全性监测程序对积累的数据进行汇总分析，以尽可能保持试验的完整性。如果对盲态数据进行汇总分析后提示可能存在严重的安全性风险，在适用的情况下，申请人可委托特定人员或组织进行独立的相关安全性数据审查和汇总分析，比较分析各治疗组之间事件的发生率，对试验药物引起严重不良反应的可能性作出判断。申请人应在汇总分析报告中提供判定试验药物与严重不良事件因果关系的相关详细记录。 随着药物研发的进展和安全性数据的累积，对汇总数据进行分析以评估上述特定严重不良事件的组间不平衡会更有参考价值。通常，需要大规模的安全性数据才能检测出具有临床意义的组间不良事件发生率的差异，除非差异很大。无论临床试验规模大小，临床判断都很重要。对于事件数量较少的小型试验，解释组间差异特别具有挑战性。 有时候，即使是不具有统计学意义的组间差异也可能是与试验药物相关的。对组间差异的解读分析需要更全面的考虑，包括详细的试验数据评估( 如至不良事件发生时间)、详细的病例分析、以及对其他相关信息(如试验药物的药理学信息、同类药物已知不良反应、非临床研究结果等)的综合评价。如果有其他证据表明试验药物与特定的严重不良事件之间可能存在因果关系，如果再等待组间的事件发生率是否具有统计学差异的评估结果，有可能会过度延迟报告潜在的严重安全性风险。 如果基于汇总分析结果，发现上述在研究人群中不依赖于药物暴露会发生的可预见的严重不良事件或试验药物已知的预期严重不良反应发生率出现具有临床重要性的增加，应在临床试验实施期间，尽快对研究者手册、试验方案和其他安全性相关信息进行相应的更新。 4.作为研究终点的严重不良事件 对于旨在评价药物对疾病相关死亡或发病率影响的临床试验，通常在试验期间由数据监查委员会收集、监测研究终点的数据和信息。 研究终点事件(包括非盲化研究终点)通常不需要以个例形式进行快速报告，除非有证据表明试验药物和该事件之间存在因果关系。例如，对于旨在比较试验药物组与安慰剂组全因死亡率的试验，死亡事件通常不作为个例进行快速报告。但是，如果死亡是由于与试验药物初次暴露同时发生的严重不良事件(比如过敏反应或致死性肝坏死)导致，则必须将造成该死亡结局的事件作为个例进行快速报告。此外，-些试验旨在评价试验药物对预先确定的特定不良事件(通常称为安全性终点)的影响，应在方案中确定此类安全性终点，并按照方案中的规定进行监测和报告。 5.针对重大风险采取的措施 基于对监测数据分析与评价的结果，在适用的情况下，针对重大风险可能需要采取的相关措施包括: (1) 沟通:例如发致研究者的函，同时通知监管机构等。并应根据风险等级，制定不同沟通时限。(2) 更新临床试验方案，例如修订入选标准或筛选程序，加强受试者监测、管理、安全性随访措施等。(3) 更新研究者手册、知情同意书、公司核心数据表、上市后说明书等，并及时通知到研究者、医生、患者。(4)临床试验整体实施的其他方面发生安全性相关变更。例如进一步监测和分析:考虑在临床试验中持续监测并收集信息，以了解风险的特征等。(5) 暂停入组或终止试验。
六、新药上市申请时的安全性评价 申报上市申请时的安全性评价的主要目的是综合分析试验药物安全性的重要发现及相关证据;评估试验药物的总体安全性特征、确定不良反应谱和药品说明书中应纳入的安全性相关信息。阐述不确定的安全性风险，说明是否需要特殊风险管理措施、上市后风险管理计划、或上市后研究计划等。 新药上市申请时的安全性评价内容、数据分析、以及呈现方式应参考并遵循已公布的ICH《M4E (R2) :人用药物注册通用技术文档-有效性》和ICH《E 3临床研究报告的结构和内容》中关于临床安全性评价和总结的一般原则和具体要求。本指导原则侧重于阐述上市申请时安全性评价和数据分析中特别需要关注的问题以及分析方法，而对上述指导原则已有的内容不再重复赘述。 建议从以下几个方面对安全性数据进行分析。1.评估试验药物总体暴露程度(给药剂量、给药时长、患者人数、患者类型)，确定能够基于数据库进行何种程度的安全性评价。2.试验药物的总体安全性特征评估，包括常见不良反应、实验室检查结果改变等。3.对提示药物重要安全性风险的严重不良事件、其他重要医学事件、特别关注的不良事件等进行分析和总结。
(一)试验药物暴露情况 1.安全性数据来源 安全性数据主要来自申请人已完成的针对目标适应症开展的全部临床试验和正在进行的试验、用于其他适应症的相关试验，以及其他重要安全性信息。 2.总体暴露程度 药物安全性分析人群通常应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。如果不纳入，应该提供解释。 可按试验类型、药物剂量或给药剂量的范围、暴露持续时间评估受试者例数和安全性。例如，对最大给药剂量、暴露时间最长的给药剂量、平均日剂量、暴露达到6个月或12个月的安全性数据等进行总结评估。受试者的药物浓度数据(例如发生不良事件时的血药浓度、血浆峰浓度、曲线下面积)可能有助于分析药物暴露与不良事件发生或实验室指标变化间的相关性。 临床试验期间探索的暴露剂量有时会高于最终批准的推荐剂量，虽然可能因剂量相关毒性而未被推荐使用，但可为药物的总体安全性评价提供有用的信息。 评估新药批准上市前适当的总体暴露程度需考虑的因素包括:药物创新程度、疾病特征、目标治疗人群、试验数量和设计(阳性对照、安慰剂对照、无对照)、暴露持续时间、预期使用时间、是否有可用的替代疗法、新药与替代疗法相比的安全性、拟推荐给药方案和剂量的相关亚组患者例数、临床试验结果对临床实践的适用性(试验人群与目标治疗人群间是否存在重要的临床差异)等。 上市前安全性 数据应包括足够多样化的人群，以代表预期的目标人群。评估安全性数据的人群多样性时应考虑基线人口统计学数据(年龄、性别、种族)、地域、疾病的严重程度、合并症、合并用药、潜在的药物相互作用、BMI/体重、肾功能和肝功能等。试验中被排除的患者是否会影响安全性的评价，尤其是预期药物会更广泛的人群中使用。 即使药物在获得批准之前经过了严格的临床试验，有些风险只有在获得批准、在数万甚至数百万患者人群中使用后才会显现。批准前的总体暴露程度越大越全面，发现药物不良反应的可能性就更大。因而，难以确定多大的总体暴露程度才能在批准前发现药物所有潜在的安全性问题。 对于预期短期或急性使用的药物(持续或累积给药少于6个月的治疗)，或治疗适应症和疾病的范围太大(例如治疗的适应症包括从急性卒中到轻度头痛)的药物，很难确定总体暴露程度的合理目标。可与监管机构讨论此类情况下总体暴露程度的合理大小。如果药物能够给某种患者人群带来特有的重要临床获益，批准前风险特征的确定性较低也可能被接受。对于治疗危及生命的疾病的新药，特别是尚无满意的治疗方法的情况下，即使不良反应的不确定性相对增加，对总体暴露程度的要求通常小于治疗既不危及生命也不伴有重大不可逆合并症的疾病的药物。 对于长期治疗非危及生命疾病的药物，如适用，评估总体暴露程度是否符合ICH E1指导原则建议中规定的最小值或参考国内相关指导原则。 如果临床前研究或人体临床药理学研究发现了安全性信号，提示需要更多的临床数据才能确定风险特征，则可能需要增加对总体暴露程度的要求。应基于药物的预期用途、患者人群特点、临床前和早期临床的安全性评估等，考虑是否需要开展评价特定安全性问题的临床试验。
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