(二)安全性数据分析 1人口统计学特征和其他特征 总结临床试验中.暴露于试验药物的人口统计学特征(年龄、性别、人种)，以及其他特征包括:疾病的严重程度、住院、肾功能损害、肝功能损害、并发症、合并用药、地域等。阐述这些特征在每个临床试验中的分布是否有所不同。如果试验药物与安慰剂、对照药物之间在人口统计学特征方面存在不均衡，特别是在该不均衡有可能导致安全性评价结果出现差异时，应加以说明。如果某些受试者被排除在研究之外(伴随疾病、疾病严重程度、合并用药)，应予以说明。 2.不良事件分析的总体考虑 总结所有不良事件的发生频率，包括所有在治疗开始后新发生或加重的不良事件。按试验药物组、阳性对照药物或安慰剂组分别对不良事件的种类及相应受试者人数、发生率进行总结。也可按不同剂量、严重程度、治疗开始后发生时间、或按因果关系评估结果总结不良事件发生率。 如果安全性数据来源于少数试验、例如一项或两项试验，或不同试验的受试者特征差别很大，或结果明显存在差异时，按各个试验分别进行总结和分析比较恰当。 对于认为与试验药物有关、比较常见的不良事件(显示有剂量效应的不良事件和/或试验药物与安慰剂之间发生率有明显差异的不良事件)，探讨其与下列相关因素的关系并进行严格评价通常是有用的。相关因素包括:给药剂量、给药方案、给药时间、总剂量、人口统计学特征(年龄、性别、人种等)、合并用药、肾功能等基线特征、有效性结果、药物浓度等。对药物相关不良事件的发生时间和持续时间的分析结果进行总结，也可能有用。对每个不良事件与.上述相关因素间的相关性，通常不需要逐一进行严格的统计学评价。如果根据对数据的初步描述和审核，显示不良事件与人口统计学或其他基线特征明显不存在相关性，就不需要做进一步分析。 如果各临床试验的不良事件发生率有明显差异，应说明这些差异，并讨论可能的原因(研究人群、给药方法或收集不良事件数据方法等方面的差异)。 当安全性暴露数据不是集中在少数试验，可考虑对试验进行分组和合并，以提高评估的精确度和检测差异的灵敏度。 不良事件的分析程度取决于不良事件的严重程度及其与试验药物因果关系的证据强度。必要时，对给药剂量、暴露时间与不良事件之间的潜在关系进行分析。对于与试验药物相关的不良事件、严重不良事件、或导致停药或剂量调整的不良事件的发生率存在明显差异，必须进行详细分析。 如果受试者的实验室检查结果出现极端异常值，可能有助于识别某些特定不良事件的高风险人群。 不良事件应按系统器官进行分组，并按发生率的降序排列。 关于对常见不良事件、严重不良事件和其他严重医学事件、实验室检查的变化以及生命体征、体检结果和其他安全性相关数据的具体评价建议参考ICH 《M4E (R2) :人用药物注册通用技术文档-有效性》中的相关内容。 3.不良事件-时间关系 试验药物暴露与不良事件之间的时间关系是评估潜在相关性的关键因素。时间关系分析包括不良事件的时间进程，即发生和缓解的时间、事件发生率是否在用药之初时最高而随后降低或随时间进展相对恒定或随暴露累积而增加等分析。 在对照临床试验中，对两个(或更多)治疗组之间的不良事件发生率的简单比较，通常没有考虑不良事件的时间依赖性。时间关系分析可深入了解治疗组之间不良事件发生率差异的相对重要性、有助于评估潜在因果关系、适应性和耐受性。药物的药代动力学和药效学特征，以及研究人群生理、代谢和免疫应答方面的特点，对于理解药物相关不良事件的发生时间很重要。如果既往经验(例如同类药物的经验)表明药物暴露与不良事件之间可能存在时间关系，则分析时间相关性特别重要。 通过药物暴露持续时间或首次暴露后时间分析不良事件与药物的相关性，可更好地评估药物的安全性特征。可通过观察期内不同时间段的风险评估( 风险比曲线)来阐述风险随时间的变化(例如干扰素引起的流感样症状在开始治疗时容易发生，但随时间延长会逐渐消失)。当受试者的暴露时间或身处风险的时间存在差异时，可考虑用暴露时间来调整试验之间不良事件发生率的表面差异，即计算单位时间内的事件数。 对于发生率在时间上不稳定的重要医学事件以及有风险人群数量(分母)随时间变化的试验，可采用生命表或Kaplan-Meier方法评估不良事件的风险。应关注重要医学事件，即使是发生病例数不多的不良事件，例如冠状血管成形术后再狭窄、心脏毒性和惊厥发作时间关系分析应考虑的重要因素:试验设计(例如单药治疗、短疗程、连续给药、间断给药、剂量调整、或基于症状的治疗)、联合治疗、开始或停止治疗、受试者基础疾病的严重程度或发生率随时间的变化等。 4.不良事件的剂量-效应关系 对于可能与药物相关的临床重要不良事件，以及基于药理学类别或临床前数据预期可能发生的事件，应按剂量分析不良事件的发生率。 对于评估剂量范围的试验，按给药剂量分析不良事件的发生率来评估剂量效应关系是最常用方法。应分析不良事件与剂量之间的正相关性，以及亚组分析中出现的信号。如果可能，应评估这种相关性在不同试验之间的-致性。 可按体重调整或体表面积调整的剂量来分析不良事件发生率，特别是大多数受试者没有考虑体重或体型的情况下接受了相同的剂量。根据受试者的体重或体表面积调整剂量时，女性在调整剂量范围的上限所占比例通常会增加，男性在该范围的下限所占比例通常会增加。对于给药时间跨度较长的药物，可根据累积剂量分析不良事件的发生率。 此外，如果特定人口统计学或基线疾病相关亚组发生不良事件的风险特别高，应按亚组探索剂量-效应关系。亚组分析有可能为目标人群的重要亚组提供相关的风险估计，但多重性问题可能产生假阳性结果。观察到假阳性信号的可能性随着分析次数的增加而增加。 来自固定剂量设计的试验通常可提供较为可靠的剂量效应数据。此外，对于剂量调整或可变剂量设计的试验，可评估不良事件发生率与受试者在发生不良事件前接受的实际剂量或受试者在发生事件时接受的累积剂量之间的关系。 5.安全性数据合并分析 合并分析(pooling data analysis) 是对多项临床试验的安全性数据进行整合，以获得更大的样本量和数据集进行安全性评价。对多个试验的安全性数据进行合并分析有其价值，在给药剂量、给药持续时间、不良事件的评价方法和患者人群等试验设计相似时，合并数据是合适的。 可用于安全性数据合并分析的试验包括: (1) 所有对照试验或对照试验的亚组，如所有的安慰剂对照试验、使用某种阳性药物对照的试验、使用特定阳性药物对照的试验、研究特定适应症的试验(即在不同人群中开展试验)。一般认为将这些试验数据合并分析，是关于较常见不良事件的最重要的信息来源，并可将试验药物相关的不良事件与自发事件区分开来。应比较试验药物组和对照组的发生率。(2) 除健康受试者短期试验外的所有试验。这种合并分析适合评价较罕见的不良事件。(3) 使用特定给药途径、给药方案或特定联合治疗的所有试验等。 合并多项试验的数据时，应说明合并方法的选择依据。通常是以合并后试验中的病例数为分母，以不良事件数为分子。此外，也可以根据试验的规模或与变化值大小成反比的数据分配权重。 当某特定不良事件的发生率在合并的各项试验中差异很大时，从合并分析中获得的估计值难以说明问题。结果明显存在差异时，更适合按各个试验进行描述和分析。对于与其他试验相比，不良事件类型不同的试验，应按单个试验进行分析。
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