(二)减重药物及其应用 1.奥利司他 奥利司他是一种脂肪酶抑制剂，通过抑制胃肠道的脂肪酶，减少肠腔黏膜对膳食中甘油三酯的吸收，促进脂肪从肠道排出体外，在我国被批准用于超重或肥胖症患者的减重治疗。奥利司他禁忌用于吸收不良综合征、胆汁淤积症、继发性肥胖的患者，由于奥利司他会干扰抗移植排斥反应的药物，器官移植者以及服用环孢霉素患者禁用。奥利司他的副作用主要为胃肠道反应，包括脂肪泻、大便次数增多、胃肠排气增多等。长期使用需注意监测药物相关副作用。该药建议餐时或餐后一小时内口服，每日三次，每次推荐口服剂量120mg。临床试验显示持续应用奥利司他，去除安慰剂效应后的体重下降幅度约为3.1%[151]，减重幅度达到5%以上的患者比例为49.7%[152] 。在长达四年的时间中，去除安慰剂效应后减重幅度仍可达2.8%[153]。 2.利拉鲁肽 利拉鲁肽为GLP-1 RA的长效制剂。该药物作用于下丘脑，增加饱食信号，减少饥饿信号;同时作用于胃肠道，延缓胃排空，减少胃酸分泌，从而达到通过减少能量摄入使体重降低的效果。虽然有研究显示利拉鲁肽在临床相关的药物暴露水平可能导致啮齿类动物甲状腺C细胞肿瘤，目前尚无证据表明该药会导致人类甲状腺C细胞肿瘤(包括甲状腺髓样癌)，但鉴于安全性考虑，利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌既往史或家族史的患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者。利拉鲁肽主要的副作用为胃肠道反应，也是治疗期间最常见的不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、消化不良、腹痛等。该药为一天一次皮下注射，用于成人减重最高剂量为每日3.0mg。 如果使用利拉鲁肽16周，体重减少无法达到基线体重的4%以上，则建议考虑停用利拉鲁肽，因为这类患者即使继续使用，实现具有临床意义的体重减轻的概率也很低。临床试验显示持续应用利拉鲁肽，去除安慰剂效应后的体重下降幅度约为4.7%[151] ，减重幅度达到5%以上的患者比例为649%[152] 。在一项用药56周的研究中，去除安慰剂效应后，利拉鲁肽平均减重幅度为5.4% [154]。 3.贝那鲁肽 贝那鲁肽为GLP-1 RA的短效制剂，通过增加饱腹感、延缓胃排空达到减轻体重的作用。贝那鲁肽治疗的禁忌证为对该药所含任何成分过敏者禁用。该药在非临床研究、以及临床试验过程中尚未发现与甲状腺C细胞相关的不良反应，但因其他GLP-1类似物有可能导致啮齿类动物甲状腺C细胞肿瘤，因此本品同样不得用于有甲状腺髓样癌既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者。贝那鲁肽副作用主要为胃肠道反应，其他在研究中观察到的不良反应还包括头晕、头痛、非严重低血糖事件、注射部分反应等。贝那鲁肽用于减重的剂量为每次0.2mg，每日三次皮下注射。临床试验显示持续应用贝那鲁肽12-24个月时，去除安慰剂效应后的体重下降幅度为3.6%，减重幅度达到5%以上的患者比例为58.29%[155]。 4.司美格鲁肽 司美格鲁肽为GLP-1RA的长效制剂，同样通过作用于中枢降低饥饿感，增加饱腹感，降低能量摄入，改善饮食控制实现减重。研究显示在啮齿类动物中，司美格鲁肽可能引起甲状腺C细胞肿瘤，但目前尚无证据表明该药会导致人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌。出于安全性考虑，司美格鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者，同时在使用该类药物时，应告知患者可能的甲状腺髓样癌风险及甲状腺肿瘤的症状。同时该药品也禁用于对其活性成分或其中任何辅料过敏者。司美格鲁肽最常见的不良反应为胃肠系统疾病，包括恶心、腹泻、便秘、呕吐等。司美格鲁肽起始剂量为0.25mg每周一次皮下注射，维持剂量为2.4mg或1.7mg每周一次。在亚洲地区主要包括日本、韩国为主的超重或肥胖人群中进行的研究显示，去除安慰剂效应后，司美格鲁肽2.4mg在68周时的减重幅度可达11.1%[156]， 在以中国人为主的超重或肥胖人群中进行的研究显示，去除安慰剂效应后，司美格鲁肽2.4mg在44周时的减重幅度可达8.5%，司美格鲁肽组85%的受试者减重幅度达到5%或以上[157]。同时，司美格鲁肽2.4mg还显示具有心血管保护作用，在一项旨在研究司美格鲁肽2.4mg对已确诊心血管疾病的非糖尿病的超重/肥胖成人主要不良心血管事件( majoradverse cardiac events,MACE )风险降低的研究中，随访39.8月，司美格鲁肽2.4mg每周一次皮下注射可显著降低主要心血管不良事件发生风险达20%，同时改善多种心血管疾病风险因素[98]。在一项旨在研究司美格鲁肽2.4mg对射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)合并肥胖，伴或不伴2型糖尿病的成人疗效研究中，司美格鲁肽2.4mg组的堪萨斯城心肌病调查问卷--临床汇总评分( Kansas city cardiomyopathy questionnaire
clinical summary score, KCCQ-CSS)改善情况均显著高于安慰剂组，肥胖伴HFpEF患者的症状、活动受限和运动功能均得到显著改善[103,158]。 5.替尔泊肽 替尔泊肽是针对GLP-1受体和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽( glucose-dependent insulinotropic
polypeptide, GIP )受体的双靶点激动剂，可通过调节食欲来减少食物摄入、降低体重和减少脂肪量。研究显示替尔泊肽可能导致大鼠甲状腺C细胞肿瘤，但目前尚无证据表明该药会引起人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌。出于安全性考虑，应用替尔泊肽时应告知患者关于甲状腺髓样癌的潜在风险和甲状腺肿瘤的症状。替尔泊肽的禁忌证包括:具有甲状腺髓样癌的个人病史或家族史，或2型多发性内分泌腺瘤综合征患者以及已知对替尔泊肽或产品中的任何辅料成分存在严重超敏反应者禁用。替尔泊肽最常见的不良反应为胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛、消化不良等。替尔泊肽推荐起始剂量为2.5mg，皮下注射，每周一次，最大给药剂量为15mg，皮下注射，每周一次。临床试验显示持续应用替尔泊肽10-15mg每周一次12-24个月时，根据使用剂量不同，去除安慰剂效应后的体重下降幅度为11.9%-17.8%，减重幅度达到5%以上的患者比例为85%-91%[159]。 在中国人群中进行的替尔泊肽减重效果研究中，去除安慰剂效应后，使用10-15mg替尔泊肽的减重幅度可达11.3%-15.1%，减重幅度达到5%以上的患者比例为85.8%-87.7% [160]。 6.其他药物 目前在我国有五种减重药物获得国家药品监督管理局批准用于成年原发性肥胖症患者减重，具体比较详见表5。 另外，在合并超重或肥胖的T2DM患者中，本指南未提及的其他GLP-1RA以及钠-葡萄糖共转运蛋白2( sodium-glucose cotransporter2, SGLT2)抑制剂也显示具有弱于上述药物的中等强度的减重效果[161]。
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