衰老的机制 一、现代医学对衰老的认识 衰老的机理比较复杂，学说也很多，目前初步阐明了衰老的细胞和分子特征，基本总结为九个方面:基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白稳定性丧失、对营养感受紊乱、线粒体功能紊乱、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通信改变。这些特征有所重叠，尚没有得到学者的一致认可。 1.细胞衰老 细胞是生物结构和功能的基本单位，衰老在细胞水平上具有明确的特征。细胞衰老(cellular senescence)是指细胞停止分裂，体积变大，扁平铺展，异染色质出现点状凝集，颗粒物增加的现象。最为典型的细胞衰老标志物是P－半乳糖苷酶染色阳性。细胞衰老一般分为:①复制性衰老(replicative senescence)，是指细胞分裂达到一定的代数后出现的衰老现象。人体成纤维细胞大约经过50代的培养就不再分裂，走向完全衰老。衰老的细胞虽然分裂停止，但仍然存活，并能进行代谢活动。随着传代次数的增加，可以检测到端粒明显缩短。②早熟性衰老(premature senescence)，又名应激性衰老，是指细胞经过诱导物处理后在很短的时间内出现的衰老现象。诱导物的种类很多，如过氧化氢、射线、毒物、癌基因、抗肿瘤药物等，此类衰老的细胞不出现端粒缩短。③发育性衰老(developmental senescence)，是指在胚胎发育过程中衰老细胞参与器官形成的现象。研究推测衰老细胞有可能分泌细胞因子，改变局部的内环境而有助于某些器官的形成和发育。2013年发现“发育性衰老”以后，使我们对细胞衰老有了新的认识。细胞衰老是正常的生理现象，在胚胎期就发挥作用，属于可控的过程。而老年期衰老细胞明显增加，进入不可控的阶段，导致肿瘤发生及其他老年病的产生。值得指出的是:细胞衰老所观察到的现象只存在于具有分裂能力的细胞中。对于出生后就不分裂的细胞如心肌细胞、神经细胞等，仍然缺乏十分明确的研究，也没有生物标志物出现。这类细胞的衰老变化更多表现在细胞自噬、线粒体功能失调等方面。 2.端粒缩短耗损 端粒(Telemere)是由短DNA重复序列(TTAGGG)组成的位于染色体末端的特殊结构，其功能是保持染色体结构的稳定，避免染色体末端的融合。端粒酶(te-lomerase)通过延长线粒而保持其长度的稳定。检测不同年龄人群血液白细胞的端粒长度发现，老年人的端粒明显缩短，端粒长度与年龄明显相关。通过对人染色体整体扫描研究发现，端粒缩短过程引起DNA损伤反应，活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)明显升高，导致基因组不平衡而启动细胞衰老的过程。使用射线引起端粒的损伤，可以观察到损伤不能修复，并且持续地激活DNA损伤反应体系，从而导致细胞衰老。 3.线粒体功能紊乱 线粒体(mitochondria)是细胞内重要的细胞器，主要产生ATP，提供人体生理功能所需的能量。线粒体功能失调是衰老的主要原因之一。去除线粒体的细胞难以发生细胞衰老的现象，也从一个侧面证明了线粒体与衰老的密切关系。能量代谢的重要过程三羧酸循环在线粒体内进行，代谢过程中产生的活性氧自由基可对线粒体造成损伤。线粒体中存在特异的镁离子依赖的过氧化物歧化酶及其他抗氧化物质，可以中和产生的ROS。据测定，细胞中90％的ROS来自线粒体。当线粒体过度产生ROS时，可引起细胞衰老。线粒体存在的环状DNA，由于缺乏蛋白保护，其突变率比基因组DNA高10~20倍。线粒体DNA突变的积累也是引起衰老的原因之一。在正常情况下，细胞通过线粒体自噬(mitophagy)清除破损的线粒体。该过程是把线粒体特异标记后，与自噬体结合，运输到溶酶体中消化。当线粒体自噬机制出现异常，不能正常发挥作用，引起大量不健康的线粒体在细胞内积累，产生大量的自由基而引起细胞衰老及其他不良效应。 4.基因组稳定性下降 基因组的稳定性不仅与生物保持基因表达的调控功能有关，还与衰老密切相关。人体DNA与组蛋白结合形成高级有序的染色质结构，不仅有利于基因表达调节，也有利于DNA损伤的修复。随着年龄的增加、衰老的程度加深，基因组的稳定性下降，引起免疫细胞的功能下降，细胞清除突变基因的能力降低，导致更多的突变积累，容易发生恶性转化，使得老年期容易发生肿瘤。 5.衰老信号通路激活 推动衰老进程需要激活特异性的信号通路，这些信号分子参与细胞周期的调节。①p53/p21信号通路:抑癌基因p53是细胞中的重要调节蛋白，与细胞凋亡、自噬、细胞衰老密切相关。p21是p53的下游激活分子，是一种周期蛋白，具有阻滞细胞周期运行的作用。DNA损伤反应与衰老关系密切，强烈的损伤引起p53蛋白持续升高，导致细胞凋亡和轻度的损伤，引起衰老。②p16/Rb信号通路:损伤信号引起p16表达的持续增加，使周期蛋白RB去磷酸化，细胞被阻断在G1期。在正常二倍体细胞中，p16的高表达是细胞衰老的分子标志之一。虽然单独的信号通路激活就能引起细胞衰老，但p16/Rb与p53/p21信号通路之间存在相互作用，使衰老的调控更加精细化。③Skp2/p27信号通路:Skp2属于F盒蛋白家族成员，与skpl/cullin组成蛋白复合体，在泛素蛋白酶体降解通路中起特异识别靶蛋白的作用。在该信号通路中，外部损伤信号通过Pten磷酸酶传递，抑制Skp2的活性，导致p27的表达升高。该信号通路引起的细胞衰老，p53、p16的基因并没有活化，其表达量也没有升高。 需要指出的是，在不同细胞和组织中，激活的衰老信号通路是不同的，有时也会同时激活，具体的对应关系需要更多的研究。 6.昼夜节律的影响 老年人最大的衰老变化是睡眠，往往表现为入睡困难、深度睡眠时间短，醒得早，这与昼夜节律的变化有关。 昼夜节律(circadian rhythm)是指人体随地球白天和黑夜24小时变化而出现的生理节律现象，控制该节律的机制称为昼夜钟(circadian clock)，位于大脑视丘后叶视交叉上核，接受光、温度等启动信号，控制外周昼夜钟的运行，调节如免疫功能、激素分泌、代谢、应激、睡眠的起始和觉醒等多种生理功能，其功能紊乱与代谢综合征、肿瘤、心脑血管疾病和精神性疾病的发生密切相关，可以说是导致和影响老年病的重要因素之一。例如，核心分子Clock基因缺失的小鼠易发生代谢性疾病，出现高脂血症、高瘦素血症和高甘油三酯症，明显肥胖。Bmall基因缺失的小鼠大约1年就明显出现早老症状，肌肉减少、白内障、器官萎缩、皮下脂肪较薄，52周后就死亡。昼夜钟缺失导致小鼠的短命现象，充分说明了其在衰老中的重要作用。通过改变光照条件模拟时差失调的环境，可明显地增加老年小鼠的死亡率。 睡眠是人类十分重要的生理机制，人一生的1/3时间是在睡眠中度过的。睡眠对于恢复体力、维持人体的正常生理功能、巩固记忆有着不可替代的重要作用。睡眠的控制区域发生在大脑，涉及多个脑区的相互作用，如下丘脑区、海马区。睡眠的生理过程可分为起始、维持和觉醒阶段，昼夜节律控制睡眠的起始和觉醒，通过自身运行变化和影响体液与神经激素分泌等机制影响睡眠。目前研究最多的是褪黑素(melatonin)对睡眠的调节机制。褪黑素是人体内最强的抗氧化剂，具有促进睡眠的作用。褪黑素在松果体中合成，在深夜0~4点人体中的含量达到最高峰，其合成的关键酶芳基烷胺乙酰转移酶的活性受昼夜节律的调节。对于盲人的一项临床权威研究表明:褪黑素确实能调节人体的昼夜节律。而老年人的松果体腺萎缩，褪黑素的合成高峰值明显降低，甚至没有峰值出现，引起老年人睡眠障碍。因此，适度补充褪黑素对于改善老年人的睡眠具有十分有效的作用。 7.自由基过量堆积 自由基与衰老密切相关。该假说最早由Harman D于1956年提出。体内过度产生的自由基性质活泼，易与核酸、蛋白质、脂肪等发生反应，生成相应的氧化物或过氧化物，原来的理化特性和作用丧失，从而对机体产生损伤，引起疾病和衰老。 二、中医学对衰老的认识 中医对衰老的机理认识源远流长，从《黄帝内经》到近现代都有详细的阐述和发挥。从历代对衰老的机理阐述来看，主要有五脏虚损致老说、瘀血内阻致老说等。 1.五脏虚损致衰说 中医认为，人的生命正常延续与各脏腑功能及其相互协调有关，人的生老病死亦与这些脏腑的强弱盛衰息息相关。五脏虚损不但是衰老的生理特征，也是导致衰老的重要原因。在五脏中，又以脾肾两脏与衰老关系最为密切。 (1)肾气虚损《素问·上古天真论》曰:“女子七岁，肾气盛，齿更发长。二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。三七肾气平均……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭。”“丈夫八岁，肾气实，发长齿更。二八肾气盛……三八肾气平均……五八肾气衰……七八肝气衰……天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极。”可见，人体的生长、发育、衰老与肾的关系极为密切，说明人体的生命过程是随肾气旺盛而成长，继而随着肾气的虚弱而衰老，反映了肾气与机体生长发育及衰老密切相关。后世医家在论及衰老的原因时也多责之于肾气的虚损。朱丹溪在阐述肾虚与衰老的关系时，注重肾阴不足。清代叶天士结合临床实践阐明了肾气在衰老中的作用，在《临证指南医案》中指出:“男子向老，下元先亏”，“高年下焦根蒂已虚”，并进而指出早衰是“泻其精，耗其真，伤其神”的结果。肾为先天之本，先天之精气受之于父母，即“以父为基，以母为楯”，以孕育新的生命。精气盛衰决定了人之寿夭。肾藏精，为基和楯的基础。临床研究表明，随着年龄的增加，肾虚证出现率逐渐增加，老年人常以肾虚多见。 (2)脾胃虚弱 脾胃为后天之本，水谷之海，气血生化之源。人体生长发育、维持生命的一切物质均有赖于脾胃的运化。《素问·上古天真论》指出:“五七阳明脉衰，面始焦，发始堕。”由此可见，脾胃虚衰是导致衰老的一个重要机制。近年来的研究也支持衰老与脾胃虚弱有关的认识，研究脾虚证的报道显示，脾虚证有消化系统功能障碍的表现，而健康老年人具有相同的变化。临床病理解剖资料证明，大部分虚证病例(82.1％)累及两脏以上，以脾肾两脏最常见，胃肠道有病理变化者占88.5％，其中80岁以上病例全都有胃肠道及肾的病理变化。以上资料表明，脾胃虚弱与衰老有密切关系。根据“上下交病治其中”的理论，在延缓衰老和防治老年病时，调理脾胃不可忽视，对于高龄老人尤为重要。 2.瘀血内阻致衰说 瘀血致衰源于《黄帝内经》。《素问·灵兰秘典论》曰:“主不明则十二官危，使道闭塞不通……以此养生则殃。”“使道”即血脉，明确指出血脉不通有碍健康长寿。后世医家对瘀血致衰也有论述，如华佗认为“血脉通流，病不得生”，并创立了五禽戏以行气活血，养生延寿。清代王清任对瘀血致衰作了进一步的阐述，认为瘀血内阻是诸多疾病及衰老的原因。近年来，瘀血内阻引起衰老日益受到重视，并形成代表性的学说。这一学说的提出丰富了中医衰老理论。引起瘀血的原因有很多，在衰老方面造成瘀血内阻的主要原因有:①气虚血瘀:老年人正气不断被消耗，气虚无力推动血液，血液滞而不行，内停而形成瘀血。②气滞血瘀:由于多种原因，老年人常有七情内伤、郁闷善感的情况，气机抑郁不舒，血液滞而不行，瘀血内停。③肾虚血瘀:人体进入老年，肾气已衰。肾的生理病理改变直接影响着血液的正常运行。肾虚元气不足，无力推动血行，致气虚血瘀；肾阳不足，不能温养血脉，致使血塞而凝；肾阴不足，虚火炼液，亦致血稠而滞。一方面脏腑得不到正常濡养，出现脏腑虚衰，精气神亏耗，气化功能受损，脏腑的生理功能更无法正常发挥；另一方面，代谢产物不能排泄，堆积体内，郁而化毒，从而加重气血失衡，形成恶性循环，最后脏腑功能衰老直至死亡。（《中医老年病学》） |
