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股骨柄是髋关节假体股骨部件之一，植入股骨髓腔，通过与股骨头假体配合连接髋臼部件，起到传递人体载荷、实现下肢运动的重要作用。股骨柄疲劳性能决定了股骨柄植入后使用寿命，是评价股骨柄安全性和有效性的重要方面。生物型股骨柄，即非骨水泥型股骨柄，通过柄体压（适）配髓腔组织界面实现初期稳定，骨组织长上/长入股骨柄表面实现远期固定。生物型股骨柄的临床风险包括产品骨结合效果欠佳或涂层脱落造成的假体固定失败，最终导致柄部疲劳断裂。全面评估生物型股骨柄的疲劳性能应是柄理化性能表征、体外疲劳试验、动物实验，以及临床性能综合评价的结果。 本指导原则仅针对生物型股骨柄柄部疲劳性能进行研究和讨论。注册申请人在注册申报生物型股骨柄产品时，还应结合相关指导原则和标准，充分评价除柄部疲劳性能外其他相关性能，保证产品的安全性、有效性和质量可控。 本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认知水平和现有产品技术基础上形成的。因此，相关人员参考时应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。随着对产品理解的不断深入，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 本指导原则是供注册申请人和审查人员使用的技术指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 一、适用范围 本指导原则适用于生物型股骨柄的柄部疲劳性能评价。本指导原则未涵盖生物型股骨柄性能的全部内容，也未涵盖采用新结构设计和新材料的生物型股骨柄柄部疲劳评价的全部要求，如增材制造股骨柄。如部分适用本指导原则可以参考相关内容。 二、技术审查要点 股骨柄柄部疲劳性能决策路径（附录1）涵盖了相关技术审查要点具体内容，应逐一进行阐述和论证。需要注意的是，由于技术原理（如固定原理）、结构组成（如基体/涂层材料、一体式/组合式）、关键或特殊生产工艺（如涂层工艺）等不同而导致性能指标、适用范围不同的，应分别进行阐述和论证。 （一）确定适用范围 确定产品适用范围，包括适应证、适用人群、预期使用环境、禁忌症、预期与其组合使用的植入器械等。最终确认的产品适用范围应与股骨柄柄部疲劳性能研究的支持性资料相适应。 （二）理化和机械性能表征 首先，应对股骨柄基体、涂层和柄结构进行全面的理化和机械性能表征。通常情况下，相关测试应在产品本体上进行。如因为结构或尺寸等原因无法在本体上取样，应在与其同批的毛坯、随炉附铸件试样上制取，并保证后续工艺不会对理化和机械性能产生不利影响。 1.基体理化和机械性能 基体可能选用锻造钛合金、铸造钛合金、铸造钴铬钼合金、高氮不锈钢等金属材料，应表征基体适用的理化和机械性能指标、确定依据和符合标准，可包括以下项目： 化学成分、供应状态、力学性能（抗拉强度、规定非比例延伸强度、延伸率、断面收缩率）、表面质量、显微组织、内部质量、耐腐蚀性能等。如涂层制备工艺对基体的机械性能可能造成不利影响的，还需提供经涂层工艺处理后基体的屈服拉伸强度、极限拉伸强度、疲劳极限等。 2.涂层理化和机械性能 涂层可能选用羟基磷灰石、磷酸钙、钛及钛合金、钴铬钼合金、纯钽等非金属和金属材料，经过等离子喷涂、电化学沉积、钛丝扩散连接、烧结等工艺在基体表面形成涂层。应表征涂层适用的理化性能和机械性能质控指标、确定依据及符合标准。可包括以下项目： 化学成分、颗粒尺寸、洁净度、微量元素、结晶度和结晶相含量、涂层与基体在拉伸应力和剪切应力下最大结合强度和疲劳强度、溶解性能、涂层磨损率等。基体与金属涂层的成分不同的，可能引起电偶腐蚀，应关注不同材料界面间存在腐蚀现象和使用电化学法确定腐蚀电位及腐蚀速率，测定离子析出浓度并进行安全性评价。 3.柄结构尺寸 应表征生物型股骨柄的结构尺寸和设计依据。可包含以下项目： 柄长、CT值、柄体横截面形状、柄部结构、颈长、颈干角、前倾角、肩部结构（肩部开槽结构、盲孔等）、锥连接、组配式柄（组配颈、近端袖套、近端部件、远端部件、锁紧螺钉）、表面粗糙度（锥连接、涂层或喷砂柄表面），以及涂层厚度、涂层起止位置、涂层多孔结构的孔径、孔隙率、平均孔隙截距。 （三）柄部疲劳分析及试验 1.试验样品最差情况的选取 股骨柄柄部疲劳试验应选取最差情形进行。股骨柄柄部疲劳试验最差情况的选择需要充分考虑股骨柄的基体加工工艺（锻造、铸造等）、基体材质、涂层工艺（喷涂、烧结等）、结构设计（几何形状、尺寸、偏心距、颈部/近端/远端组配等），以及球头内锥深度等因素，在所有拟申报型号规格产品中选择最差情形的产品进行试验，并提供最差情形的确定依据。 采用有限元方法选取最差情况时，可参照《骨科金属植入物有限元分析资料注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2020年第48号）和ASTM F2996标准规定的方法进行分析，需提供建模和分析软件信息、模型几何尺寸（如股骨柄的几何形状、尺寸和股骨头偏距）、材料属性、加载方式、边界条件、网格划分（单元类型、网格密度、网格收敛分析等）、分析结果（对于每个规格的关注区域，应提供最大（第一）主应力最大值对应位置处的最大（第一）主应力和von Mises应力）等内容。标准规定了利用有限元分析（FEA）技术对非组合式金属髋关节股骨柄（即仅限于通过锥连接方式与股骨头配合的一体式股骨柄）应力与应变分析时所采用数值模拟方法的要求和注意事项，对于组合式股骨柄需要关注连接部位的应力分布，考虑组件的锁合结构、组件的结构设计和尺寸等因素选择最差情况，明确接触和约束的设置并分析其合理性。采用有限元分析方法确定最差情况时，需要特别关注颈部、安装孔区域、包埋面和特殊设计的关键区域的应力。 当通过对比有限元分析结果与材料性能（如疲劳极限）分析结果的合理性时，对于带涂层股骨柄，由于涂层制备过程（如烧结涂层）可能导致基体材料性能降低或产生应力集中区域，应当以经过相同涂层制备过程制得的材料试样的机械性能（如疲劳极限）数据作为参考，如根据YY/T 0988.13标准中弯曲疲劳试验方法循环疲劳极限。此外，可参照ASTM F2996标准规定的应变测量方法测试实际试验样品的应力，比较分析应变测量方法获得的数据与有限元分析结果的差异性，证明有限元分析结果的可靠性。 需要注意的是，如果经有限元分析存在多个相似的最差情形时，应考虑分别开展疲劳试验。 2.柄部疲劳试验 股骨柄的柄部疲劳试验建议参照YY/T 0809.4-2018标准要求进行试验，应选择6件试样作为一组进行试验。根据股骨柄与股骨头组合的最差情况测量CT值，按照产品CT值的范围（CT≤120mm、120mm＜CT≤250mm、CT＞250mm）选取对应的包埋位置、股骨柄倾角（α角度、β角度）、加载载荷（疲劳极限），6个股骨柄应在规定的疲劳极限载荷下经过5×106次循环不发生失效断裂。 对于股骨柄柄部的包埋位置附近存在应力集中区域（如槽、肋、材料或涂层过渡区域、或者一些表面形貌特征），需要调整包埋位置使得柄部应力集中区域高于包埋位置。对于翻修型股骨柄，临床使用中可能用于近端支撑存在严重骨缺损的情况，推荐采用额外的试验，使得股骨柄包埋位置与球头球心之间的距离与生产商推荐的股骨柄预期治疗的近端骨缺损最严重的情况一致。 试样球头和加载装置之间的摩擦力矩对试验结果有显著的影响，加载装置应保持载荷通过试样球头球心并与试验机的轴线方向一致，使用低摩擦力的机械装置使得与试验机轴线不一致的力最小化。 对于股骨柄不能满足YY/T 0809.4-2018标准疲劳极限载荷要求的情况，注册申请人需要在不同的载荷水平下建立载荷-周期曲线，并确定5×106次循环次数的疲劳极限，6个股骨柄应在规定的疲劳极限载荷下经过5×106次循环不发生失效断裂，并提供股骨柄疲劳极限可接受的相应支持性研究资料。 对于组合式股骨柄，应在37℃±1℃的生理盐水（0.9g/L）中进行疲劳试验，使得包埋平面以上的组合部位在整个试验过程中均覆盖于试验液中，试验的频率要求小于或等于5Hz。组合式股骨柄可进行额外试验，用于评价组合部位的疲劳性能，例如，对于近端组合式股骨柄，可参照ASTM F2580标准评价股骨柄干骺端填充区域组合连接结构的疲劳性能。 除上述试验方法外，鼓励探索模拟体内生物力学环境，科学合理且经过论证的试验方法进行评价。 （四）动物实验 如果不能通过涂层的材料性能表征、形貌及体视学数据（厚度、孔隙率、孔隙尺度等）、涂层机械性能评价（涂层与基体结合强度等）、涂层稳定性及耐腐蚀性能评价、生物相容性评价等研究证明其与已上市同类产品的涂层具有等同性，则需通过动物实验来评估多孔涂层的骨结合效果和涂层的稳定性。 动物实验应结合产品的植入部位及骨质条件、骨长上/长入时间等确定动物模型、实验分组、对照品、观察周期、观察指标等。通过包括大体评价、组织生物化学、形态学、影像学分析以及新生骨生物力学性能指标等对样品植入后部位的新生骨的数量和质量（如骨结合力）进行综合分析、评估。 （五）临床数据分析 对于CT值在120-250mm之间，但不符合YY/T 0809.4-2018中规定的2300N疲劳极限的股骨柄，可考虑使用长期和大量临床安全使用数据支持产品疲劳性能评估，注册申请人可根据实际情况，选择申报产品和/或同品种产品的临床数据。如使用同品种产品临床数据，申报产品应与具有类似设计和材料、在长期和大量临床使用中疲劳性能表现良好（如YY/T 0809.4-2018试验方法中的高应力区域的断裂情况）的同品种产品相比，不低于其疲劳强度。 临床数据可包括相关的投诉和不良事件数据，如柄部疲劳失效相关的投诉及不良事件的总数和具体分类数量、原因归类、与申报产品关联性。对于严重不良事件，应以列表的形式提供事件描述、原因分析、处理方式和结局等具体信息。对于申报产品，还需提供各型号的累积销售量、不良事件数量、召回数量，计算不良事件发生率和召回率。 股骨柄自身疲劳力学性能是影响其植入体内疲劳表现的重要因素，除此之外，生物型股骨柄初始稳定和长期固定等因素也可能导致股骨柄疲劳失效，其相关的临床数据对于间接预测股骨柄体内疲劳表现具有一定的作用。临床数据可包括生物型股骨柄初始稳定和长期固定相关的不良事件数据，如松动、涂层脱落、涂层颗粒迁移等。也可包括影像学评价资料。例如，股骨侧骨长入按照Gruen分区描述。股骨柄假体初始固定质量按照Mulliken标准，即假体在正侧位X射线片上分别获得80%和70%以上压配和（或）填充率为优良。股骨柄生物学固定按照Engh标准分为：①骨性固定：多孔区新骨形成，无X射线透亮带或硬化带；②纤维性稳定：X射线有某些不稳表现，但临床无不稳症状；③松动：假体呈进行性下沉和内翻表现，伴广泛硬化带和X射线透亮带。对临床翻修取出的股骨柄进行分析也可以提供生物固定有效性的支持性资料。鼓励按照GB/T 25440相关标准对临床中的生物型股骨柄取出物进行分析，评价骨长上/长入效果。 三、编写单位 本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。 附录：1.生物型股骨柄柄部疲劳性能评价决策路径 2.生物型股骨柄柄部疲劳试验最差情况选择的影响因素 3.参考文献 |
