6.动物试验 6.1实验设计原则 如无法论证申报产品的关键性能指标（如理化性能、多孔结构特征等）、适用范围与境内已上市产品（包括非患者匹配产品）具有一致性，可以使用适当的动物模型对产品性能进行临床前评价，作为产品设计开发确认的证据之一。临床前动物实验设计应着重注意如下几个方面： 6.1.1动物模型的选择：三种类型的下颌骨假体应分别选择最容易失效的类型建立大动物模型。动物模型的设计需考虑动物骨骼自身修复能力对实验结果的影响，应选择骨骼成熟的大动物，遵循预期用途的近似原则。应注意性别比的设定，避免过多使用雄性动物。 6.1.2实验分组：实验设计应进行合理分组，注意设置全面的对照组，以确保结果的科学性。包括实验组、同类产品对照组、假手术组（替代型假体除外），实验组与对照组数量应匹配。 6.1.3对照样品的选择：可选用境内已上市同类产品（包括非患者匹配产品）作为同类产品对照组的样品，建议对照样品的形状、尺寸、适用范围与实验样品近似，以论述对照组选择是否有可比性和合理性。 6.1.4观察期的选择：应根据产品预期用途（如骨整合情况）设置观察时间点，通常需设置多个观察时间点。 6.1.5观察指标的选择：以骨整合实验为例，根据实验目的和产品设计特征，在各观察时间点选择合理的影像学、组织学、组织形态学指标以及新生骨生物力学性能指标等对样品植入后部位的骨整合情况进行评价。应关注假体植入后期软组织相容性，明确各指标的分级评分标准，对取出后假体应进行力学测试。 6.2实验报告应包含的项目和内容 6.2.1实验目的 注册申请人根据产品的设计特征和预期适用范围，确定实验目的。对于多孔结构产品，确认增材制造多孔结构是否可与周围骨形成骨整合。 6.2.2植入样品 提供实验样品和对照样品在理化表征、加工过程、灭菌方法等方面的比较信息，论述对照样品的选择理由。 6.2.3实验动物 提供动物的种属、品系、来源、年龄、性别、体重、饲养环境和条件、动物饮食、动物健康状况（包括意外死亡）等信息。综合考虑观察时间点、各时间点观察指标、各观察指标所需样本量，计算所需的实验动物数量，样本量应能满足统计学要求。动物实验场所应具备合格的动物饲养环境和条件，应提供动物实验伦理审查结论及批件。 6.2.4动物模型 提供建模方法和过程，动物模型需涵盖疾病模型、解剖部位、植入尺寸、产品使用方法等信息。论述动物模型的选择理由。 6.2.5观察时间点 以列表的形式描述各观察时间点的观察指标。 6.2.6取样与样品制备 描述取样方法，记录每一观察时间点的取样动物数量、取出植入物数量。说明采用的放射影像检查技术、组织学切片制备技术，图像分析软件的名称和版本号。 6.2.7实验结果 以骨整合实验为例，包括肉眼和显微镜观察结果。明确影像学、组织学、组织形态学指标以及新生骨生物力学性能指标等对样品植入后部位的骨整合情况。明确取出后假体的力学测试结果。须提供定量信息的组间对比，对各时间点每组实验动物的各观察指标进行具体分析，判定实验组与对照组在各项指标中的异同。 6.2.8结果评价 以骨整合实验为例，报告应包括对实验样品和对照样品植入后新骨形成、局部组织反应的综合评价及比较。固位假体应当重点评价骨断端愈合及新骨形成情况、下颌骨/软组织形态与术前设计吻合度等；替代假体应当重点评价假体-下颌骨/软组织界面结合情况、假体应力疲劳等；填充假体应当重点评价固位情况、局部组织反应等。同时应评价取出后假体力学性能与植入前的差异。 （十）同一注册单元内注册检验典型性产品确定原则 同一注册单元内所检测的产品应当是能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的典型产品。原则上不应选择等效模型产品进行注册检验，而应是各类型及型号规格中的典型性终产品。 （十一）产品技术要求中的性能要求 基于产品研究结果，3D打印患者匹配下颌骨假体成品应考虑下列性能要求，必需时可对半成品规定性能要求： 1.产品材料的化学成分和力学性能应符合申报材料的相关标准。 针对金属粉末材料，应测定材料的化学成分组成（单一和总和元素限量、氢含量、氧含量等）、纯净度、颗粒形状（圆形度/球形度）、比表面积、粒径及粒度、松装密度、振实密度、流动性等。针对聚合物材料，如PEEK，应测定材料的化学成分组成、线径、密度、热性能、力学性能（如适用）等。针对非金属无机材料，应测定相应的理化指标，例如化学成分组成、平均相对体积密度、微观结构、材料强度、硬度、杨氏模量、疲劳性能等。 打印后样件的力学性能测试包括拉伸、压缩、弯曲、剪切、冲击、硬度和疲劳等方面，测定的环境、设备、测定条件、试样数量等应符合要求。对于不同的多孔结构设计、不同3D打印工艺下的产品，须明确最差情况，并对其进行力学性能的测试。若打印设备及参数（如打印空间中的放置位置、打印方向、打印层厚、间距、打印支撑物的位置、类型和数量等）对力学性能有影响，应分别制定性能指标。 2.产品表面质量、尺寸及精度 应符合临床使用要求，例如评价产品与所提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及适用性。 下颌骨假体的表面质量应符合其临床置换要求，满足一定的光洁度与表面粗糙度，以避免刺激软组织。生物涂层的表面质量应考虑与周围骨组织的作用，多孔结构的表面质量应考虑骨长入的性能。 下颌骨假体的尺寸精度应满足假体与周围骨组织的匹配性和适用性要求，替换患者骨缺损或骨肿瘤的部分，同时，下颌骨假体的尺寸精度应考虑一定的允许误差（平均误差与最大误差），特别固定端面的尺寸精度。必要时可根据病情与手术需要，在误差与精度范围内针对某些的几何参数提供多个备选规格，以便应对临床医师手术规划与术中实际截骨之间的偏差。假体的匹配性和适用性可通过体外试验进行测试，假体满足与3D打印的患者骨模型相匹配，植入物固定端面与骨切口匹配贴合。 下颌骨假体的型号规格应包括所有可能的几何尺寸（长、宽、高、弧度）范围边界，明确孔（包括固定孔和减重孔）的位置、大小、分布、固定方向及其确立依据。所使用的接骨钉产品及型号规格可参考YY0018-2016《骨接合植入物
金属接骨螺钉》的表征项目明确结构与尺寸参数。 下颌骨假体的的设计要素应综合考虑不同解剖部位的骨性结构，包括颞肌、咬肌、翼内肌、下颌舌骨肌、二腹肌等咀嚼肌的附着固定点、软组织复位孔、螺钉固定孔位置，避免形成死腔。存在涉及到髁突的情况，还应明确规定髁突的缩小比例、髁突中心距与原关节突中心距误差。假体体部与牙根尖的距离、与患者上颌咬合关系的定位、软组织接触面的倒圆半径因素也应在设计时考虑。 3.产品内部结构，例如仿生多孔结构的孔径、丝径、孔隙率等。 针对具有多孔结构的植入物，应对其内部结构进行测定评价，包括孔单元形态、孔径大小及其分布、丝径、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙渐变梯度、内部连通性、多孔结构的厚度等，并与设计参数对比分析3D打印产品的精度。 针对未有孔洞设计的植入物，应对其内部结构是否存在气泡造成的孔洞、裂纹等缺陷进行检查，不应出现未熔合、层间结合不良等缺陷。 4.产品的功能性性能要求 产品整体的性能要求包括静态轴向压缩刚度、静态轴向压缩最大载荷、静态轴向剪切最大载荷、动态轴向压缩强度、动态轴向剪切强度、静态扭转最大扭矩、动态扭转性能评价、静态轴向压缩沉陷刚度、动态疲劳、翘曲变形性能、表面残余应力等。这些性能应与假体分类相适应，应按照假体结构和机械性能研究资料结果选择适合的项目和指标。 下颌骨假体的功能性评价应考虑两种测试状态：骨-软组织-假体的力学性能测试和假体的力学性能测试。骨-软组织-假体的力学性能测试着重评价植入物在植入状态下的安全性、匹配性和骨/软组织固定方式的可靠性，评估模拟临床受力模型下的假体应力风险。假体的力学性能测试着重评价产品自身结构的失效安全性和力学极值，尤其近关节部位的功能区域。应根据下颌骨假体固位、替代和填充的不同应用情景，建立有针对性的评价标准。 产品的功能性测试条件应考虑模拟人体的力学使用环境，有统计学意义的体内力学数据可作为载荷边界条件的来源，同时产品的性能还应当在静态力学承载数据分布边界的条件下进行风险评价，应评估动态疲劳情况下的假体失效风险。建议接近颞下颌部位的静态力学性能测试的极限压缩载荷应不低于2500N，替代假体的接近颞下颌部位的压缩疲劳载荷峰值不低于497N，12Hz周期下循环1000万次后不得有失效、裂隙和不连续缺陷。 产品的功能性评价应以其机械性能处于风险边界范围为依据，因此产品技术要求中需要明确产品机械性能的风险边界范围，与产品结构几何尺寸相对应，考虑产品有无出现应力集中等引起的失效风险。 产品技术要求中指标应针对终产品制定，性能指标检验方法应优先考虑采用公认的或已颁布的标准检验方法，包括推荐性标准，应注明相应标准的编号和年代号。 5.产品的无菌检测。 应确认灭菌方法和工艺不改变产品的物理性能和化学成份，灭菌工艺应参考相关的标准，例如WS310.2/2016《医院消毒供应中心第2部分：清洗消毒及灭菌技术操作规范》、ISO11737/2:2018《医疗器械的灭菌微生物学方法第2部分：用于灭菌过程的定义、确认和维护的无菌试验》等。无菌检测按GB/T14233.2-2005和中华人民共和国药典无菌检查法规定进行。 （十二）产品的临床评价要求 患者匹配下颌骨假体应整合临床评价、动物实验和功能试验、数值模拟等方法，进行综合风险评估。临床评价可以依据风险要素进行设定，评估对风险要素的控制程度。 患者匹配下颌骨假体临床评价的目标是在动物实验和功能试验的基础上，获得进一步的安全性和有效性的设计确认证据，并通过真实世界累积设计输入的迭代数据。 如通过上市前临床试验评价产品安全性和有效性，临床试验应符合医疗器械临床试验质量管理规范的相应要求，临床试验单位应为已备案的临床试验机构。 |
